ペプチド系レニン阻害活性物質類の効率キラル合成と分子設計

1994 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 05453186
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: 國枝 武久 熊本大学, 薬学部, 教授 (80012649)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 石塚 忠男 熊本大学, 薬学部, 助手 (60176203)
• Keywords: アミノアルコール / オキサゾロン / 不斉補助剤 / 水酸化アミノ酸 / 不斉合成 / 不斉還元

Research Abstract

キラル合成子開発によるルート
完全なジアステレオ選択性で進行することが明らかになっている分子内ラジカル環化反応による2-オキサゾリジノン系キラル合成子開発において2-置換ジクロロアセチル基を用いることにより3連続不斉中心を有する合成子を開発し、次いで(Me_3Si)_3SiHによるラジカル条件下での脱クロル化により、ほぼ完全なジアステレオ選択性で光学的に純粋な合成子へと変換することに成功した。本手法を3連続不斉中心を持つ水酸化アミノ酸類合成に応用し、それらを主要構成成分とする生理活性ペプチド類の合成ルートを開発した。
不斉補助剤の活用ルート
すでに開発済みであった2-オキサゾリジノン系不斉補助剤を水酸化アミノ酸のキラル合成に利用するため、N-アセチル体とα-アミノアルデヒド類とのジアステレオ選択的アルドール反応を検討したところ、従来反応性・選択性ともに低い本反応において、高収率・高ジアステレオ選択性を実現できることが明らかになった。レニン阻害活性ペプチド類の基本骨格であるスタチンの合成も、N-Boc-L-leucinalを用いることにより簡便に行うことに成功した。
新規不斉配位子による触媒反応ルート
α-アミノケトンの還元による2-アミノアルコール合成を目的に、ケトン類の触媒的不斉還元について検討し、所期の目的を達した。即ち、当グループにより開発された2-オキサゾリジノン系不斉補助剤HMCO_Xの開環アミノアルコール体を触媒としたBH_3による還元において、最高99:1のエナンチオ選択性を実現することができた。

Research Products

• [Publications] T.Ishizuka: "Diastereoselective 〔2+3〕Cycloadditions of Nitrons to 2-Oxazolone Heterocycles." Heterocycles. 37. 715-718 (1994)
• [Publications] K.Otsuka: "Sterically Congested Chiral N-Acetyl 2-Oxazolidinone as Acetyl Enolate Equivalents in Stereoselective Aldol Reactions." Chem.Pharm.Bull.748-750 (1994)
• [Publications] N.Hashimoto: "Highly Efficient Chiral 2-Oxazolidinone Auxiliaries Derived from Methylcyclopentadienes and 2-Oxazolone." Tetrahedron Lett.35. 721-724 (1994)
• [Publications] 石塚忠男: "高性能2-オキサゾリジノン系不斉補助剤の開発" 有機合成化学協会誌. 53. 95-103 (1995)
• [Publications] H.Imado: "Highly Effective Diastereodifferentiation of meso-Dicarboxylic Anhydrides Using Sterically Congested Chiral N-Sulfonylaminoalcohols." Tetrahedron Lett.36. 931-934 (1995)