1994 Fiscal Year Annual Research Report

アスパラギン酸プロテアーゼの基質遷移状態概念に基づく医薬品の分子設計

Research Project

Project/Area Number	05453187
Research Institution	Kyoto Pharmaceutical University
Principal Investigator	木曽良明京都薬科大学, 薬学部, 教授 (40089107)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	木村徹京都薬科大学, 薬学部, 助手 (70204980) 藤原洋一京都薬科大学, 薬学部, 助手 (60199396) 赤路健一京都薬科大学, 薬学部, 助教授 (60142296)
Keywords	プロテアーゼ阻害剤 / アスパラギン酸プロテアーゼ / 基質遷移状態誘導体 / ペプチド合成 / ドラッグデザイン / リ-ドオプチマイゼーション / 分子設計 / 効率的固相合成法
Research Abstract	我々は,生体において重要なアスパラギン酸プロテアーゼの作用機構研究から導かれた基質遷移状態コンセプトを基盤として阻害剤の分子設計の一般的な方法論確立をめざしてきた. この阻害剤の合理的な分子設計の方法論を,レニン,HIVプロテアーゼ及びHTLV-1プロテアーゼ研究にも適用し,両プロテアーゼ基質ペプチドmimicを合成してその阻害剤としての可能性を検討した.また,酵素との相互作用において,阻害剤の立体化学は極めて重要で,これらを立体選択的に効率よく合成するための問題点解決を試み,光学的純度の高い阻害剤の効率的合成法も確立した. 1.プロテアーゼ誘導体の合成.HIV-1プロテアーゼ及びHTLV-1プロテアーゼの化学合成の効率を高めるためシステインをイソステリックなアラニンに変換した誘導体を合成し,十分な酵素活性を有することを確認した. 2.各プロテアーゼ阻害剤のリ-ドオプチマイゼーション,各種基質遷移状態誘導体を検討し最小活性部位を探求し,レニン阻害剤では,シクロヘキシルノルスタチン型,HIVプロテアーゼ阻害剤ではアロフェニルノルスタチン型の阻害剤がリ-ド化合物として適当であることがわかったので,種々のデザインを行なってリ-ドオプチマイゼーションを進めて最適化合物を探求した.HIVプロテアーゼに対しては,トリペプチド,キノスタチン(KNI)-272が高活性を有することを見いだした. 3.各プロテアーゼの蛋白工学的研究を行なって,高活性で安定な酵素蛋白質および酵素蛋白とインヒビターの複合体の結晶化を行いそのX線構造解析から,酵素活性中心の反応機構と酵素-阻害剤相互作用の詳細を解明し,より有用性の高いインヒビターの分子設計を論理的に行ない治療薬としての可能性を検討した.

Research Products

(6 results)

All Other

All Publications (6 results)

[Publications] 木曽良明: "論理的にデザインされたHIVプロテアーゼ阻害剤." Molecular Medicine. 31. 98-110 (1994)
[Publications] Ryohei Kato: "Solution structure of HIV-1 protease-allophenylnorstatine derivative inhibitor complex obtained from molecular dynamics simulation." Chemical & Pharmaceutical Bulletin. 42. 176-178 (1994)
[Publications] 木曽良明: "HIVプロテアーゼ阻害剤の理論的なデザイン-ペプチド化学を基盤とした創薬研究." ファルマシア. 30. 246-248 (1994)
[Publications] Seiji Kageyama: "Protein binding of human immunodeficiency virus protease inhibitor KNI-272 and alteration of its in vitro antiretroviral activity int the prosence of higt concentrations of proteins." Antimicrob.Agents Chemother.38. 1107-1111 (1994)
[Publications] 木曽良明: "ペプチドリード医薬のデザインと合成-HIVプロテアーゼ阻害剤を例として-." 有機合成化学協会誌. 52. 403-412 (1994)
[Publications] A.Kiriyama: "Plasma pharmacokinetics and urinary and biliary excretion of a new potent tripeptide HIV-1 protease inhibitor,KNI-272,in rats after intravenous administration." Biopharmaceut. Drug Disposition. 15. 617-621 (1994)

1994 Fiscal Year Annual Research Report

アスパラギン酸プロテアーゼの基質遷移状態概念に基づく医薬品の分子設計

Principal Investigator

木曽 良明 京都薬科大学, 薬学部, 教授 (40089107)

Research Products

[Publications] 木曽良明: "論理的にデザインされたHIVプロテアーゼ阻害剤." Molecular Medicine. 31. 98-110 (1994)

[Publications] Ryohei Kato: "Solution structure of HIV-1 protease-allophenylnorstatine derivative inhibitor complex obtained from molecular dynamics simulation." Chemical & Pharmaceutical Bulletin. 42. 176-178 (1994)

[Publications] 木曽良明: "HIVプロテアーゼ阻害剤の理論的なデザイン-ペプチド化学を基盤とした創薬研究." ファルマシア. 30. 246-248 (1994)

[Publications] Seiji Kageyama: "Protein binding of human immunodeficiency virus protease inhibitor KNI-272 and alteration of its in vitro antiretroviral activity int the prosence of higt concentrations of proteins." Antimicrob.Agents Chemother.38. 1107-1111 (1994)

[Publications] 木曽良明: "ペプチドリード医薬のデザインと合成-HIVプロテアーゼ阻害剤を例として-." 有機合成化学協会誌. 52. 403-412 (1994)

[Publications] A.Kiriyama: "Plasma pharmacokinetics and urinary and biliary excretion of a new potent tripeptide HIV-1 protease inhibitor,KNI-272,in rats after intravenous administration." Biopharmaceut. Drug Disposition. 15. 617-621 (1994)

木曽良明京都薬科大学, 薬学部, 教授 (40089107)