胆管消失症候群の免疫病理学的検討:原発性胆汁性肝硬変を中心に

1994 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 05454175
• Research Institution: Kanazawa University
• Principal Investigator: 中沼 安二 金沢大学, 医学部, 教授 (10115256)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 寺崎 修一 金沢大学, 医学部, 助手 (10251943) ; 細 正博 金沢大学, 医学部, 助手 (20219182) ; 斉藤 勝彦 金沢大学, 医学部, 講師 (10205635)
• Keywords: 胆管消失症候群 / 原発性胆汁性肝硬変 / 細胞接着因子 / コラーゲンゲル / サイトカイン / HLA-DR / アポトーシス / 胆管上皮

Research Abstract

今年度は胆管消失症候群(bile duct vanishing syndrome)の免疫病理学的検討、特に胆管崩壊と微小環境の関連性を検討した。
1.免疫組織化学的検討:代表的な胆管消失症候群である原発性胆汁性肝硬変(PBC)を用い、肝内胆管崩壊部での推定標的抗原(ピルビン酸脱水素酵素)の発現、浸潤リンパ球の表面マーカーの解析、細胞接着因子の発現を検討した。ICAM-1やVCAM-1等の細胞接着因子の異常発現が胆管周囲の小血管や胆管上皮にみられ、CD4、CD8陽性のeffector lymphocytesの著名な浸潤がみられた。肝内胆管崩壊には胆管上皮の障害と微小環境の異常が重要であることを明らかにした。
2.培養胆管上皮を用いた検討:マウスおよびラットの肝内胆管上皮の区分別培養に成功した。つまり、Siricaらの方法で胆管樹(biliary tree)を作成し、各々の胆管区分を実体顕微鏡下で細切し、これをコラーゲンゲル内および上で培養し、継代培養により胆管上皮細胞の純化に成功した。そして、培地中にIFN-γ、TNF-α等のサイトカインを添加し、胆管上皮にHLA-DRやHLA-A,B,C等の抗原が発現されることを示した。現在、リンパ球のcocultureを試みており、培養系を用い胆管崩壊と微小環境との関連性を明らかにしつつある。
3.実験的胆管炎の作成:現在、ANIT等の胆管障害剤と異常免疫の組み合わせにより実験的胆管炎の作成を試みた。その結果、障害胆管では上皮の壊死とアポトーシスが種々の割合でみられた。ヒトのPSCやPBCの障害胆管にも壊死+アポトーシスの所見がみられるので、今回の動物モデルがヒトの胆管消失症候群の病態解明に応用出来ると期待される。なお、新生児期のマウス胸腺剔出モデルを用い胆管障害とその免疫学的機序を研究しており、ヒト疾患のモデルへの応用の可能性を検討している。

Research Products

• [Publications] M.Sasak,N.Kono,Y.Nakanuma: "Neoexpressin of Lewis Y antigen is a sensitive Phenotypic change of the damaged intrahepatic bile ducts" Hepatalogy. 19. 138-144 (1994)
• [Publications] K.Tsuncyama,J.Van de Water,Y.Nakanuma: "Human combinatorial autoantibodies and mouse monoclonal antibodies to PDC-E2 produce abnornal apical staining of salirary glands in patients with coexistent primary biliary cirrhosis and Sjogen's syndrome" Hepatology. 20. 893-898 (1994)
• [Publications] M.Sasak,N.Kono,Y.Nakanuma: "Membranous expression of Lewis Y antigen in clustered hepatocytes in chronic viral,auto immune,and alcoholic liver discases but not in biliary deseases" Modern Pathology. 7. 339-346 (1994)
• [Publications] K.Kaji,Y.Nakanuma: "Hepatitic bile duct injuries in chronic hepatitic C:Histopathologic and lmmuno histo chemical studies" Modern Pathology. 9. 937-942 (1994)
• [Publications] M.E.Crershwin,I.Mackay,R.Coppel,Y.Nakanuma: "Clinical,immunolegical and moleculay featuyes of primary biliary cirrhosis" Seminars in clinical Immunology. 7. 5-16 (1994)
• [Publications] N.Terayama,KP.Makimoto,S.Kobayashi,Y,Nakanuma: "Pathology of the spleen in prinary biliary cirrhoses:An autopsy study" Pathology International. 44. 753-758 (1994)
• [Publications] Y.Nakanuma,K.Harada,A.Nonomura: "Autoimmune Hepatitis" Nishioka M,Toda G,Zeniya M., 43 (1994)
• [Publications] 原田憲一,中沼安二: "消化器病セミナー54:原発性胆汁性肝硬変・病態・治療・予後" 井上恭一, 14 (1994)