1993 Fiscal Year Annual Research Report
コレシストキニン-B受容体を介する中枢神経機能とその生理的意義の解明
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05454322
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| Research Institution | Kobe University |
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Principal Investigator |
千原 和夫 神戸大学, 医学部, 教授 (00107955)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
松井 利光 神戸大学, 医学部・附属病院, 講師 (10219371)
加治 秀介 神戸大学, 医学部・附属病院, 助手 (90224401)
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| Keywords | コレシストキニン / ガストリン / G蛋白共役型受容体 / チロシンキナーゼ / 遺伝子 / FAK / 中枢神経系 / 細胞増殖 |
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| Research Abstract |
私達はcDNAクローニングによりヒト大脳コレシストキニン(CCK)-B受容体は胃ガストリン受容体と同一分子であり、細胞増殖促進作用を持つことを明らかにした。さらにヒトCCK-B/ガストリン受容体遺伝子はヒト第11番染色体短腕15.5-15.4の全長13kb以上におよぶ5個のエクソンから成る遺伝子(CCKBR)にコードされ、第4エクソンの3'側には2ヵ所のスプライシング部位が存在しうることも明らかにした。本受容体cDNA導入発現細胞において、CCKおよびガストリンはDNA合成を促進させるとともに、c-fos,c-myc,c-junなどの初期応答遺伝子発現を誘導する。さらにイノシトールリン酸産生や細胞内Ca^<2+>を上昇させるのみならず、p125^<FAK>(Focal Adhesion Kinase)およびMAPキナーゼなどの細胞質蛋白のチロシンリン酸化を誘導し、MAPキナーゼ活性を著明に上昇した。すなわち、G蛋白共役型受容体であるCCK-B/ガストリン受容体はその細胞増殖促進作用において、チロシンキナーゼ型受容体の細胞内信号伝達系とクロストークする可能性が示唆された。さらに、チロシンキナーゼ型受容体との共役がすでに明らかにされているその他の細胞内情報伝達分子(Ras,Rhoなどの低分子量G蛋白,Srcなどの非受容体型チロシンキナーゼ)との共役を明らかにするとともに、CCK-B/ガストリンがアクチンストレスファイバー再構築を著明に誘導することを見い出した。また現在、CCK-B/ガストリン受容体の中枢神経系などにおける生理的意義の解明を目的として、本受容体遺伝子ノックアウトマウスを作成している。中枢神経系における発現については、マストミスを用いinsituハイブリダイゼーション法にてその局在を詳細に検討し、本受容体発現が終脳ニューロンに豊富であることを確認し報告している。さらにヒトCCK-B/ガストリン受容体特異的な拮抗薬をも見い出した。
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[Publications] Shigeyoshi,Y.: "Distribution of mRNA for CCK-B receptor in the brain of Mastomys Natalensis:Abundant expression in telencephalic neurons" Brain Research. (in press).
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[Publications] Taniguchi,T.: "Cholecystokinin-B/gastrin receptor signaling pathway involves tyrosine phosphorylations of p125^<FAK> and p42^<MAP>" Oncogene. 9. 861-867 (1994)
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[Publications] Takaishi,T.: "Transforming growth factor-β-induced macrophage colony-stimulating factor gene expression in various mesenchymal cell lines" American Journal of Physiology. (in press).
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[Publications] Ito,M.: "Alternative splicing generates two distinct transcripts for the Drosophila melanogaster fibroblast growth factor receptor homolog" Gene. (in press).
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[Publications] Zimonjic,D.B.: "Localization of the human cholecystokinin-B/gastrin receptor gene(CCKBR)to chromosome 11p15.5-15.4 by fluorescence in situ hybridization" Cytogenetics and Cell Genetics. 65. 184-185 (1994)
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[Publications] Tsukamoto,T.: "Retinoic acid differentially affects platelet-derived growth factor- and epidermal growth factor-regulated cell growth of mouse osteoblast-like cells" Cell Growth and Differentiation. 5. 207-212 (1994)
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[Publications] Ito,M.: "Functional characterization of a human brain cholecystokinin-B receptor:A trophic effect of cholecystokinin and gastrin" Journal of Biological Chemistry. 268. 18300-18305 (1993)
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[Publications] Matsui T.: "Human neuroblastoma cells express α and β platelet-derived growth factor receptors coupling with neurotrophic and chemotactic signaling." Journal of Clinical Investigation. 92. 1153-1160 (1993)
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[Publications] Nakata,H.: "Gastrin/CCK-B receptors on brain,gastric parietal cells and ECL carcinoid tumor of Mastomys natalensis" Kobe Journal of Medical Science. 39. 161-170 (1993)
