動脈硬化の危険因子としての高脂血症素因、特にアポリポ蛋白の変異に関する研究

1993 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 05454325
• Research Institution: National Cardiovascular Center Research Institute
• Principal Investigator: 山村 卓 国立循環器病センター研究所, 病因部, 室長 (20132938)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 豊田 康嗣 国立循環器病センター研究所, 病因部, レジデント ; 三宅 康子 国立循環器病センター研究所, 病因部, 室長 (00132936)
• Keywords: アポリポ蛋白 / LDL受容体 / 高脂血症 / 動脈硬化症 / リポ蛋白

Research Abstract

1.リポ蛋白(a)[Lp(a)]とアポ蛋白(a):CCUに搬入された急性心筋梗塞患者とSCUに搬入された脳血管障害患者においてLp(a)を測定し、動脈硬化発症との関連性について検討した。冠動脈疾患の全症例でみても、さらに血清コレステロール値が正常範囲の症例においてもLp(a)と冠動脈病変との間に有意な相関が認められた。脳血管障害でも、Lp(a)が高値の症例は血清コレステロール値が正常であっても脳血管の狭窄度が有意に強かった。これらのことより、Lp(a)は動脈硬化の独立した危険因子と考えられ、Lp(a)高値症例は動脈硬化の進展する可能性が示唆された。
アポ(a)分子多型の分析では、血清Lp(a)濃度は、分子量の小さくなるの順に上昇することが観察された。しかし、家系が異なると同じ表現型でも血清濃度は異り、これとは別の、恐らく遺伝的な血清Lp(a)濃度規定因子が存在するものと考えれらた。
2.変異アポEとリポ蛋白代謝:アポE5・アポE7の変異アポEを血清から精製し、また、培養細胞で遺伝子発現させ、LDL-レセプターに対する結合能を検討した。いずれの方法によって得られた変異アポEでも、アポE5は野生型E3よりも約2倍、レセプターへの親和性が高く、アポE7では約1/4に低下していることが明らかにされた。さらに、これら変異アポEの各リポ蛋白間における分布を検討すると、E3に比べアポE5・アポE7ともに、VLDL分画に多く分布し、リポ蛋白代謝に変化の生じていることが示される。
3.LDLとアポBの異常:高脂血症患者のLDLについて、LDLレセプターに対する結合活性を測定し、リガンド側からみたレセプター結合能を検討した。高トリグリセライド(TG)血症患者のLDLでは、血清TG値の上昇度に応じてLDLレセプターに対する結合活性の低下が認められた。また、そのLDLでは脂質組成の異常とLDL粒子の小径化が認められ、これに伴うアポBのコンホメーションの変化が結合活性低下の原因となっている可能性が考えられた。

Research Products

• [Publications] Kigawa,K.: "Low-density lipoprotein receptor mutation that deletes 2 and 3 by Alu-Alu recombination." J.Biochem,S.113. 372-376 (1993)
• [Publications] Nomura,S.: "The association between lipoproteincal and sevarity of coronary and cerebrocascular.atherosclerosis,especially in vion-hyper-cholesteroleruc subjects" Cardiovascular Risk Factors. 3. 336-343 (1993)
• [Publications] 山村 卓: "III型高脂血症" 現代医療. 25. 755-760 (1993)
• [Publications] 山村 卓: "原発性高脂血症" 日本臨床. 51. 2182-2189 (1993)
• [Publications] 山村 卓: "III型高脂血症とアポEの異常" 臨床分子医学. 1. 610-618 (1993)
• [Publications] 山村 卓: "アポE多型性とリポ蛋白代謝" Ther.Res.14. 4247-4252 (1993)