破骨細胞の骨吸収の開始と停止を指令するシグナル伝達機構の解析

1993 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 05454507
• Research Institution: Showa University
• Principal Investigator: 高橋 直之 昭和大学, 歯学部, 助教授 (90119222)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 佐々木 崇寿 昭和大学, 歯学部, 助教授 (50129839) ; 宇田川 信之 昭和大学, 歯学部, 助手 (70245801) ; 須田 立雄 昭和大学, 歯学部, 教授 (90014034)
• Keywords: 破骨細胞 / op / opマウス / oc / ocマウス / c-src / Focal adhesion kinase / カルシトニン / ポドソーム形成 / 吸収窩

Research Abstract

1.破骨細胞形成におけるM-SCFの役割の解析
骨芽細胞が産生するM-CSFは破骨細胞の形成に必須の因子であるが、どの様に調節しているか明かではないM-CSFの産生が遺伝的に障害されているop/opマウスを用い破骨細胞形成におけるM-SCFの役割を解析したところ、M-CSFは破骨細胞前駆細胞の増殖のみならず、破骨細胞への分化過程にも重要な役割を果たしていることが示された。
2.破骨細胞におけるp60^<c-src>とfocal adhesion kinase(p125^<FAK>)の発現
破骨細胞におけるp60^<c-src>の発現を検討したところ、破骨細胞はきわめて大量にp60^<c-src>を発現していること、また、p60^<c-src>は破骨細胞の波状縁とその周囲の小胞に局在することが示された。p60^<c-src>と相互作用すると考えられるp125^<FAK>も破骨細胞は発現しており、骨吸収活性を調節している可能性が示唆された。
3.ポドソーム形成と骨吸収
破骨西郷は骨吸収を開始するにあたり、明帯(clear zone)に相当するF-actinのドット様の構造体よりなるポドソームを形成する。このポドソームの形成はtyrosine kinaseの阻害剤であるherbimycin A やphosphatidylinositol 3-kinaseの阻害剤であるwortmanninにより阻害された。また、これらの阻害剤は破骨細胞の吸収窩形成も同様に抑制した。一方、カルシトニンもcAMPを介して破骨細胞の吸収窩形成とポドソームの形成を強力に抑制した。以上のように、破骨細胞の骨吸収の開始と停止のシグナルにチロシンのリン酸化反応を介するシグナル伝達系とA-kinaseを介するシグナル伝達系が共に重要な役割を担っていることが示唆された。

Research Products

• [Publications] Tanaka,S.et al.: "Macrophage colony-stimulating tactor (M-SCF) is indespesable for both proliferation and differentiation of osteoclast progenitors." J.Clin.Invest.91. 257-263 (1993)
• [Publications] Tamura,T.et al.: "A new resorption assay with mouse osteoclast-like multinucleated cells formed invitro." J.Bone Miner.8. 953-960 (1993)
• [Publications] Tamura,T.et al.: "Soluble interleukin-6 receptor tirggers osteoclast formation by interleukin 6." Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 90. 11924-11928 (1993)
• [Publications] Takahashi,N.et al.: "Postmitotic osteoclast precursors are mononuclear cells which express macrophage-associated phenotypes." Dev.Biol.(in press). (1994)