1994 Fiscal Year Annual Research Report

海洋生物毒の薬理学的研究

Research Project

Project/Area Number	05454567
Research Institution	Tohoku University
Principal Investigator	大泉康東北大学, 薬学部, 教授 (00006355)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	柳沼登志子東北大学, 薬学部, 教務職員 (00250803) 古川賢一東北大学, 薬学部, 助手 (20165468) 中畑則道東北大学, 薬学部, 助教授 (60045804)
Keywords	カルシウム / チャネル / トキシン / 血小板 / アストロサイトーマ / マイトトキシン / メチルベッド / ズ-サンテラトキシンA
Research Abstract	マイトトキシン(MTX)の作用を非興奮性細胞であるウサギ血小板およびヒトアストロサイトーマを用いて検討した。MTXの作用の特徴は外液カルシウム依存的であることであり,カルシウムチャネルの開口とともに,ホスホリパーゼC(PLC)の活性化をもたらした。ヒトアストロサイトーマ細胞を用いて.MTXによるPLC活性化機構を詳細に検討した。MTXによるPLC活性化は受容体刺激による活性化の3倍以上の効力を示し,MTXはPLCの極めて強い活性化薬といえる。一方,MTXによるPLC活性化は細胞内カルシウムキレーターであるBAPTAによって影響を受けず,細胞内へのカルシウム流入とは別の経路で起こることが明らかになった。さらに,チロシンキナーゼ阻害薬であるゲニステインによって抑制されることから,PLC活性化にはチロシンキナーゼの介在が想定される。以上の結果は非興奮性細胞でもMTXの結合部位が存在することを示しており,その実態の解明が望まれる。ユ-ジストミン類は海産動物ホヤから単離したカルボリン骨格を持つ一連の化合物であるが,カフェイン様の小胞体からのカルシウム遊離を引き起こす。このユ-ジストミンをリ-ド化合物として合成されたメチルベッドおよびその類縁体がカルシウム遊離を修飾するとともに生体のいくつかの臓器に結合活性を持つことが明らかになった。ズ-ザンテラトキシンA(ZT-A)は血管収縮を引き起こす海洋微生物由来の活性物質であるが,その血小板機能に対する作用を検討した。ZT-Aは強力に血小板凝集を惹起したが,その凝集は外液カルシウム依存的でありMTXと類似した。しかし,シクロオキシゲナーゼ阻害薬のインドメタシンあるいはトロンボキサンA_2(TXA_2)受容体阻害薬であるSQ29548によってZT-Aによる凝集は強く阻害され,ZT-Aはアラキドン酸カスケードを活性化する結果TXA_2の生成を介して血小板凝集を惹起していることが明らかになった。ZT-Aによるアラキドン酸カスケード活性化機構について現在検討中であり,チロシンキナーゼおよびマップキナーゼの介在が想定される。

Research Products
(6 results)

All Other

All Publications (6 results)

[Publications] Adachi,M.,et al.: "Properties of the binding sites of 9-[^3H]methyl-7-bromoeudistomin D in aortic smooth muscle miscrosomes" J.Pharm.Pharmacol.46. 771-773 (1994)
[Publications] Adachi,M.,et al.: "Tissue-and subcellular-distribution of the binding site of 9-[^3H]methyl-7-bromoeudistomin D,a potent caffeine-like Ca^<2+> releaser" J.Pharm.Pharmacol.46. 774-776 (1994)
[Publications] Adachi,M.,et al.: "The specific binding site of 9-[^3H]methyl-7-bromoeudistomin D,a potent caffeine-like Ca^<2+> releaser,in liver microsomes is distinct from that in skeletal sarcoplasmic reticulum" J.Biol.Chem.Hoppe-Seylar.375. 183-187 (1994)
[Publications] Takahashi,Y.et al.: "Structure-activity relationship of a powerful Ca^<2+> releaser,bromoeudistomin D" Eur.J.Pharmacol.Mol.Pharmacol.Sec.(in press).
[Publications] Takahashi,Y.et al.: "6-Dibromo-3-hydroxycarbazole of analogue of caffeine-like Ca^<2+> releaser,a novel type of inhibitors of Ca^<2+>-induced Ca^<2+> release in skeletal muscle sarcoplasmic reticulum" Br.J.Pharmacol.(in press).
[Publications] Rho,M.-C. et al.: "Zoozanthellatoxin-A,a novel polyhydroxylated long chain compound,acivates rabbit platelets by Ca^<2+> influx and thromboxane A_2 release in an external Ca^<2+>-dependent manner" Br.J.Pharmacol.(in press).

1994 Fiscal Year Annual Research Report

海洋生物毒の薬理学的研究

Principal Investigator

大泉 康 東北大学, 薬学部, 教授 (00006355)

Research Products

[Publications] Adachi,M.,et al.: "Properties of the binding sites of 9-[^3H]methyl-7-bromoeudistomin D in aortic smooth muscle miscrosomes" J.Pharm.Pharmacol.46. 771-773 (1994)

[Publications] Adachi,M.,et al.: "Tissue-and subcellular-distribution of the binding site of 9-[^3H]methyl-7-bromoeudistomin D,a potent caffeine-like Ca^<2+> releaser" J.Pharm.Pharmacol.46. 774-776 (1994)

[Publications] Adachi,M.,et al.: "The specific binding site of 9-[^3H]methyl-7-bromoeudistomin D,a potent caffeine-like Ca^<2+> releaser,in liver microsomes is distinct from that in skeletal sarcoplasmic reticulum" J.Biol.Chem.Hoppe-Seylar.375. 183-187 (1994)

[Publications] Takahashi,Y.et al.: "Structure-activity relationship of a powerful Ca^<2+> releaser,bromoeudistomin D" Eur.J.Pharmacol.Mol.Pharmacol.Sec.(in press).

[Publications] Takahashi,Y.et al.: "6-Dibromo-3-hydroxycarbazole of analogue of caffeine-like Ca^<2+> releaser,a novel type of inhibitors of Ca^<2+>-induced Ca^<2+> release in skeletal muscle sarcoplasmic reticulum" Br.J.Pharmacol.(in press).

[Publications] Rho,M.-C. et al.: "Zoozanthellatoxin-A,a novel polyhydroxylated long chain compound,acivates rabbit platelets by Ca^<2+> influx and thromboxane A_2 release in an external Ca^<2+>-dependent manner" Br.J.Pharmacol.(in press).

大泉康東北大学, 薬学部, 教授 (00006355)