1995 Fiscal Year Annual Research Report
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05454567
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| Research Institution | TOHOKU UNIVERSITY |
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Principal Investigator |
大泉 康 東北大学, 薬学部, 教授 (00006355)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
古川 賢一 東北大学, 薬学部, 助手 (20165468)
中畑 則道 東北大学, 薬学部, 助教授 (60045804)
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| Keywords | カルシウム / チャネル / トキシン / 血小板 / ズ-ザンテラトキシンA / ホスホリパーゼA_2 / トロンボキサンA_2 / MAPキナーゼ |
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| Research Abstract |
海洋微生物由来の新規活性物質であるズ-ザンテラトキシンA(ZT-A)の血小板機能に対する作用を検討した。ZT-Aは強力に血小板凝集を惹起したが,その凝集は外液カルシウム依存的でありマイトトキシンと類似した。しかし、シクロオキシゲナーゼ阻害薬のインドメタシンあるいはトロンボキサンA_2(TXA_2)受容体阻害薬であるSQ29548によって、MTXの凝集は抑制されないのに対して、ZT-Aによる凝集は強く阻害され,ZT-Aはアラキドン酸カスケードを活性化する結果TXA_2の生成を介して血小板凝集を惹起していることが明らかになった。事実、ZT-Aは〔^3H〕アラキドン酸の遊離を起こし、TXA_2の安定代謝産物であるTXB_2の遊離を増加した。一方、チロシンキナーゼ阻害薬のゲニステインによってZT-Aの凝集が抑制されることから、ホスホチロシン抗体を用いたウエスタンブロッテイングにてチロシンリン酸化蛋白を調べたところ、特徴的なリン酸化蛋白は分子量が42kDaであった。Mitogen-activated protein kinase(MAPK)抗体で免疫沈降し、ホスホチロシン抗体でMAPKのリン酸化を観察すると、ZT-Aによるリン酸化の亢進が認められた。MAPK特異的な基質ペプチドへのリン酸化法を用いてMAPK活性化を測定したところ、時間および用量依存的な活性化が観察された。ZT-AはMAPK活性化の後、ホスホリパーゼA_2の活性化、TXA_2の遊離を介して血小板凝集を惹起しているものと考えられる。MAPKの上流については、ZT-Aによって引き起こされるある種のカルシウムチャンネルの開口を介したカルシウム流入が重要な働きをしていると考えられる。以上のように、ZT-Aはイオン動態および細胞内シグナルの解明に興味の持たれる海洋由来活性物質であることを明らかにした。
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[Publications] Rho,M.-C.: "Activation of rabbit plateletes by Ca^<2+> influx and thromboxane A_2 release in an external Ca^<2+>-dependent manner by Zooxanthellatoxin-A,a novel polyol" Br.J.Pharmacol.115. 433-440 (1995)
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[Publications] Takahashi,Y.: "4,6-dibromo-3-hydroxycarbazole(an analogue of caffeine-like Ca^<2+> releaser),a novel type of inhibitors of Ca^<2+>-induced Ca^<2+> release in skeletal muscle sarcoplasmic reticulum" Br.J.Pharmacol.114. 941-948 (1995)
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[Publications] Nakamura,H.: "Zooxanthellatoxin-A,a potent vasoconstrictive 62-membered lactone from a symbiotic dinoflagellate" J.Am.Chem.Soc.117. 550-551 (1995)
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[Publications] Mizuno,K.: "Mastoparan induces phosphatidylcholine hydrolysis by phospholipase D activation in human astrocytoma cells" Br.J.Pharmacol.116. 2920-2926 (1995)
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[Publications] Sasaki,S.: "Ptilomycallin A,a novel ATPase inhibitor competitively interacts with ATP at its binding site in Na^+,K^+-ATPase and Ca^<2+>-ATPase" Eur.J.Pharmacol. (発表予定). (1996)
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[Publications] 大泉康: "カラーグラフィック 危険な海洋生物-21世紀の海洋資源" 廣川書店, 192 (1995)
