1995 Fiscal Year Annual Research Report

転位を鍵反応とする医薬品重要中間体の製法の開発

Research Project

Project/Area Number	05555244
Research Institution	Waseda University
Principal Investigator	竜田邦明早稲田大学, 理工学研究科, 教授 (40051627)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	吉田良之助 (株)片山製薬所, 研究所長
Keywords	医薬品中間体 / セフェム系抗生物質 / ラタニアフェノール / 骨格転位 / アミノチアジアゾール / アシル転位 / アミノイソキサゾール / 工業的製法
Research Abstract	医薬品およびその鍵中間体の合成研究は、研究室レベルでは非常に盛んに行われ、顕著な成果が挙げられている。しかし、その工業生産への応用は必ずしも容易ではなく、応用可能な汎用性の高い製法の開発が待望されている。本研究は、特異な転位反応を開発し、それを有効に用いることにより、重要な医薬品の鍵中間体の工業的製法を確立するものである。まず、第一に、重要な医薬品の付加価値の高い中間体であるアミノチアジアゾール酢酸の大量合成法を確立するために、各工程の最適条件を検討した。また、転位反応を起こさせる鍵物質である3-アミノイソキサゾールの種々の誘導体の効率の良い一般的製法の確立を試みた。その結果、原料のアルキルあるいはフェニルイソシアナ-ト類を変えることにより、3-アミノイソキサゾールとの反応生成物のアミノ基の保護基を望み通りにすることができた。つぎに、鍵反応である転位反応の条件を種々検討し、目的のアミノチアジアゾール酢酸を効率よく合成するための最適化を行った。さらに、第四世代セフェム系抗生物質の側鎖部分の合成に必要な酢酸部分の酸化が、I_2-DMSO系により容易に進行することを見いだした。オキシムのアルキル化をBaO-Ba(OH)_2・8H_2Oの存在下に行うことにより、目的のシン異性体のみが生成することを大量実験でも確認した。結果として、セフェム系抗生物質の側鎖部分であるアミノチアヂアゾール酢酸のオキシム体の大量合成法を確立し、現在、工業化を検討中である。第二に、歯周病菌などの嫌気性菌に有効なラタニアフェノール類の製法を確立するために、まず、置換基をもたない2-フェニルベンゾフランの合成を中心にして、転位反応の最適条件を検討した。その結果、2-メチルフェノールのベンゾイル誘導体において、O-アシルのC-アシルへの転位反応の条件を確立した。これは、複雑なフェニルベンゾフラン類の合成に応用できる。

Research Products
(7 results)

All Other

All Publications (7 results)

[Publications] Kuniaki Tatsuta: "A practical preparation of (Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(methoxyimino) acetic acid." Tetrahedron Lett.34. 6423-6426 (1993)
[Publications] Kuniaki Tatsuta: "One-step synthesis of a pyroglutamyl peptidase inhibitor, pyrizinostatin, from an antibiotic, 2-methylfervenulone." J. Antibiot.47. 389-390 (1994)
[Publications] Kuniaki Tatsuta: "Anti-MRSA activity of 1-(4-chlorophenyl)-3-dichlorophenyl-and 3-trichlorophenyl-2-(1H-imidazol-1-yl)-2-propen-1-one derivatives." J. Antibiot.47. 1171-1172 (1994)
[Publications] Kuniaki Tatsuta: "Enantioselective synthesis of pyrizinostatin, a pyroglutamyl peptidase inhibitor." Heterocycles.38. 1747-1750 (1994)
[Publications] Kuniaki Tatsuta: "Practical preparation of (Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxy-iminoacetic acid: A side-chain of the fourth generation of cephem antibiotics." Bull. Chem. Soc. Jpn.7. 1701-1707 (1994)
[Publications] Kuniaki Tatsuta: "Total syntheses of de-branched nagstatin and its analogs having glycosidase inhibiting activities." Tetrahedron Lett.36. 1085-1088 (1995)
[Publications] 竜田邦明: "抗生物質-生産の科学" 大日本図書, 251 (1994)

1995 Fiscal Year Annual Research Report

転位を鍵反応とする医薬品重要中間体の製法の開発

Principal Investigator

竜田 邦明 早稲田大学, 理工学研究科, 教授 (40051627)

Research Products

[Publications] Kuniaki Tatsuta: "A practical preparation of (Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(methoxyimino) acetic acid." Tetrahedron Lett.34. 6423-6426 (1993)

[Publications] Kuniaki Tatsuta: "One-step synthesis of a pyroglutamyl peptidase inhibitor, pyrizinostatin, from an antibiotic, 2-methylfervenulone." J. Antibiot.47. 389-390 (1994)

[Publications] Kuniaki Tatsuta: "Anti-MRSA activity of 1-(4-chlorophenyl)-3-dichlorophenyl-and 3-trichlorophenyl-2-(1H-imidazol-1-yl)-2-propen-1-one derivatives." J. Antibiot.47. 1171-1172 (1994)

[Publications] Kuniaki Tatsuta: "Enantioselective synthesis of pyrizinostatin, a pyroglutamyl peptidase inhibitor." Heterocycles.38. 1747-1750 (1994)

[Publications] Kuniaki Tatsuta: "Practical preparation of (Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxy-iminoacetic acid: A side-chain of the fourth generation of cephem antibiotics." Bull. Chem. Soc. Jpn.7. 1701-1707 (1994)

[Publications] Kuniaki Tatsuta: "Total syntheses of de-branched nagstatin and its analogs having glycosidase inhibiting activities." Tetrahedron Lett.36. 1085-1088 (1995)

[Publications] 竜田邦明: "抗生物質-生産の科学" 大日本図書, 251 (1994)

竜田邦明早稲田大学, 理工学研究科, 教授 (40051627)