1993 Fiscal Year Annual Research Report

老人性神経細胞死を防止する興奮性アミノ酸関連薬物の設計と開発

Research Project

Project/Area Number	05557113
Research Institution	Tokyo Metropolitan Organization for Medical Research
Principal Investigator	篠崎温彦財団法人東京都臨床医学総合研究所, 薬理研究部門, 研究員 (20109945)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	石田美知子財, 東京都臨床医学総合研究所, 研究員 (90124437) 郭伸東京大学医学部, 助手 (40160981) 大船泰史財, サントリー生物有機科学研究所, 研究員 (20142078)
Keywords	代謝調節型グルタミン酸受容体 / カイニン酸誘発神経細胞死 / 海馬 / 辺緑系けいれん / 中枢抑制 / 神経細胞保護作用
Research Abstract	今までは代謝調節型グルタミン酸受容体(mGluR)の選択的アゴニストとして、(1S,3R)-ACPDという、それ程強力でないアゴニストしか存在しなかったが、L-CCG-I、DCG-IV、cis-MCG-Iなどの新しいmGluRアゴニストが、本研究により新たに見いだされた。ラット脳室内にDCG-IV(100pmoles)を単回適用し、カイニン酸5mg/kgを全身投与すると、神経学的な症状観察では、カイニン酸による中枢興奮作用がある程度軽減するように思えた。カイニン酸の作用を確実に軽減させるために、生体内埋めこみ用浸透圧ポンプにより、DCG-IVをラット側脳室内に持続注入(15hr)しておいて、そこにカイニン酸を2nmoles/rat側脳室に適用して、ラットの症状を観察したところ、痙攣発生を顕著に抑制するケースが認められた。更に、DCG-IVの投与量を変動させて(24-240pmoles/hr)、定量的に実験を行った結果、用量依存性にlimbic seizuresの発生を抑制することが判明した。しかも、極めて低い用量で有効であり、痙攣抑制にほぼ対応して、海馬CA3や扁桃核におけるカイニン酸誘発神経細胞死の発現頻度を有意に低減させた。バルビタールのように、麻酔作用によって意識が喪失するような薬物が、カイニン酸による痙攣や神経細胞死を抑えることは既に判明しているが、意識の低下を伴なわずにカイニン酸の激烈な中枢興奮作用を抑える薬物は、少なくとも現在では極めて稀である。今までのグルタミン酸の生理作用に関する研究は、主として、イオンチャネル型受容体を中心にして行われてきたが、このような作用を持つmGluRアゴニストが出現したことは神経細胞死の今後の研究を進める上で画期的なことである。

Research Products

(13 results)

All Other

All Publications (13 results)

[Publications] Ohfune,Y.: "Synthesis of L-2-(2,3-dicarboxycyclopropyl)glycines.Novel conformationally restricted glutamate analogues." Bioorganic & Medi.Chem.Lett.3. 15-18 (1993)
[Publications] Shinozaki,H.: "Excitatory amino acids:physiological and pharmacological probes for neuroscience research." Acta.Neurobiol.Exp.53. 43-52 (1993)
[Publications] Ouerfelli,O.: "Efficient synthesis of 4-methylene-L-glutamic acid and its analogues." Syn.Lett.6. 409-410 (1993)
[Publications] Nicoletti,F.: "(2S,1′R,2′R,3′R)-2-(2,3-dicarboxycyclopropyl)glycine enhances quisqualate-stimulated inositol phospholipid hydrolysis in hippocampal slices." Eur.J.Pharmacol.245. 297-298 (1993)
[Publications] Ishida,M.: "A novel metabotropic glutamate receptor agonist:marked depression of monosynaptic excitation in the newborn rat isolated spinal cord." Br.J.Pharmacol.109. 1169-1177 (1993)
[Publications] Nakamura,Y.: "(2S,3S,4R)-2-(Carboxycyclopropyl)glycine,a potent and competitive inhibitor of both glial and neuronal uptake of glutamate." Neuropharmacol.32. 833-837 (1993)
[Publications] Genazzani,A.A.: "Characterization of metabotropic glutamate receptors negatively linked to adenylyl cyclase in brain slices." Brain Res.622. 132-138 (1993)
[Publications] Ishida,M.: "A new metabotropic glutamate receptor agonist:Developmental change of its sensitivity to receptors in the newborn rat spinal cord." Neurosci.Lett.160. 156-158 (1993)
[Publications] Raghavan,S.: "Synthesis of L-2-(2-carboxy-4-methylenecyclopentyl)glycines(CPGs).Novel conformationally restricted glutamate analogues." Tetrahedron Lett.34. 5765-5768 (1993)
[Publications] 篠崎温彦: "グルタミン酸受容体研究の進歩." 臨床分子医学. 1. 539-543 (1993)
[Publications] 篠崎温彦: "興奮性アミノ酸神経伝達物質とパーキンソン病." 細胞工学. 12. 807-812 (1993)
[Publications] Ohfune,Y.: "Drug design for neuroscience" Raven Press, 480 (1993)
[Publications] 郭伸: "臨床医のための実験医学シリーズ9、イオンチャネルと疾患" 羊土社, 152 (1993)

1993 Fiscal Year Annual Research Report

老人性神経細胞死を防止する興奮性アミノ酸関連薬物の設計と開発

Principal Investigator

篠崎 温彦 財団法人 東京都臨床医学総合研究所, 薬理研究部門, 研究員 (20109945)

Research Products

[Publications] Ohfune,Y.: "Synthesis of L-2-(2,3-dicarboxycyclopropyl)glycines.Novel conformationally restricted glutamate analogues." Bioorganic & Medi.Chem.Lett.3. 15-18 (1993)

[Publications] Shinozaki,H.: "Excitatory amino acids:physiological and pharmacological probes for neuroscience research." Acta.Neurobiol.Exp.53. 43-52 (1993)

[Publications] Ouerfelli,O.: "Efficient synthesis of 4-methylene-L-glutamic acid and its analogues." Syn.Lett.6. 409-410 (1993)

[Publications] Nicoletti,F.: "(2S,1′R,2′R,3′R)-2-(2,3-dicarboxycyclopropyl)glycine enhances quisqualate-stimulated inositol phospholipid hydrolysis in hippocampal slices." Eur.J.Pharmacol.245. 297-298 (1993)

[Publications] Ishida,M.: "A novel metabotropic glutamate receptor agonist:marked depression of monosynaptic excitation in the newborn rat isolated spinal cord." Br.J.Pharmacol.109. 1169-1177 (1993)

[Publications] Nakamura,Y.: "(2S,3S,4R)-2-(Carboxycyclopropyl)glycine,a potent and competitive inhibitor of both glial and neuronal uptake of glutamate." Neuropharmacol.32. 833-837 (1993)

[Publications] Genazzani,A.A.: "Characterization of metabotropic glutamate receptors negatively linked to adenylyl cyclase in brain slices." Brain Res.622. 132-138 (1993)

[Publications] Ishida,M.: "A new metabotropic glutamate receptor agonist:Developmental change of its sensitivity to receptors in the newborn rat spinal cord." Neurosci.Lett.160. 156-158 (1993)

[Publications] Raghavan,S.: "Synthesis of L-2-(2-carboxy-4-methylenecyclopentyl)glycines(CPGs).Novel conformationally restricted glutamate analogues." Tetrahedron Lett.34. 5765-5768 (1993)

[Publications] 篠崎 温彦: "グルタミン酸受容体研究の進歩." 臨床分子医学. 1. 539-543 (1993)

[Publications] 篠崎 温彦: "興奮性アミノ酸神経伝達物質とパーキンソン病." 細胞工学. 12. 807-812 (1993)

[Publications] Ohfune,Y.: "Drug design for neuroscience" Raven Press, 480 (1993)

[Publications] 郭 伸: "臨床医のための実験医学シリーズ9、イオンチャネルと疾患" 羊土社, 152 (1993)

篠崎温彦財団法人東京都臨床医学総合研究所, 薬理研究部門, 研究員 (20109945)

[Publications] 篠崎温彦: "グルタミン酸受容体研究の進歩." 臨床分子医学. 1. 539-543 (1993)

[Publications] 篠崎温彦: "興奮性アミノ酸神経伝達物質とパーキンソン病." 細胞工学. 12. 807-812 (1993)

[Publications] 郭伸: "臨床医のための実験医学シリーズ9、イオンチャネルと疾患" 羊土社, 152 (1993)