1995 Fiscal Year Annual Research Report

老人性痴呆に関連した神経栄養因子の合成と診断用特異的免疫測定法の開発

Research Project

Project/Area Number	05558081
Research Institution	KYOTO UNIVERSITY
Principal Investigator	藤井信孝京都大学, 薬学部, 教授 (60109014)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	藤本正文塩野義製薬, 研究所, 主任研究員林恭三岐阜薬科大学, 名誉教授 (00029935) 飯田彰京都大学, 薬学部, 助手 (40202816) 玉村啓和京都大学, 薬学部, 助手 (80217182)
Keywords	老人性痴呆 / アルツハイマー型痴呆 / 神経栄養因子 / NGF合成促進因子 / ジスルフィド形成反応 / Trk受容体 / Tau蛋白質 / 非水解性リン酸化ペプチド
Research Abstract	I.神経栄養因子(NGF,BDNF,NT-3)の全合成研究本研究においては固相合成法により各栄養因子に対応するフラグメントペプチドを合成し固相担体上でのフラグメント縮合法によりペプチド鎖を構築し二価官能性試薬を用いる化学選択的精製法により中間体及び最終品を精製する計画であった。しかしながら、神経栄養因子のようなCys含有ペプチドの精製収率が低いこと、及び固相担体上でのフラグメント縮合収率がペプチド鎖の延長に伴い著しく低下すること等により、本ストラテジーによる神経栄養因子の全合成は極めて困難であることが判明した。 II.ジスルフィド形成反応に関する研究及びNGF合成促進因子の合成分子内に3個のジスルフィド結合を有する神経栄養因子の最終段階でのジスルフィド形成反応への応用を目的として酸性条件化でのスルフォキシド酸化法を用いる位置選択的ジスルフィド形成法を開発した。また本法の応用として、非対称ジスルフィド構造を有するNGF合成促進因子(Arg-Vasopressin4-9)及び8種の誘導体を合成した。 III.リン酸化ペプチドの効率的合成法の開発及び非水解性リン酸化ペプチドの合成研究神経栄養因子の受容体(Trk)を介するシグナル伝達にはTrkのTyr残基のリン酸化が重要な役割を果たしており、またアルツハイマー型痴呆症の発症に微小管関連蛋白質であるTau蛋白質の異常リン酸化が関連している、本年度はこれらの生化学的研究に必要なリン酸化ペプチドの効率的合成法を開発した。またシグナル伝達阻害剤、およびTauリン酸化阻害剤の開発を目的として非水解性リン酸化アミノ酸の設計合成、非水解性ジペプチド等価体としての(E)-アルケン型ペプチドイソスターの立体選択的合成法を開発した。

Research Products

(6 results)

All Other

All Publications (6 results)

[Publications] H. Tamamura, et al.: "Disulfide Bond-Forming Reaction using a Dimethylsulfoxide/aqueous HCl System and Its Application to Regioselective Two Disulfide Bond Formation." Int. J. Peptide Protein Res.45. 321-319 (1995)
[Publications] H. Tamamura, et al.: "Synthesis of Protegrin-Related Peptides and Their AntiBacterial and Anti-Human Imminodeficiency Virus Activity." Chem. Pharm. Bull.,. 43(5). 853-858 (1995)
[Publications] A. Otaka, et al.: "Practical Synthesis of Phosphopeptides using Dimethyl-Protected Phosphoamino Acid Derivatives." J. Chem. Soc., Chem. Commun.,. 1995(3). 387-389 (1995)
[Publications] A. Otaka, et al.: "Development of Efficient Two-Step Deprotection Methodology for Dimethyl-Protected Phosphoamino Acids-containing Peptide Resins and Its Application to the Practical Synthesis of Phosphopeptides." J. Org. Chem.,. 60(13). 3967-3974 (1995)
[Publications] N. Fujii, et al.: "SN2′ Ring Opening Reaction of Aziridines bearing an α,β-Unsaturated Ester Group with Organocopper Reagents. A New Stereoselective Synthetic Route to (E)-Alkene Dipeptide Isosteres." J. Chem. Soc., Perkin I,. 1995(11). 1359-1371 (1995)
[Publications] A.Otaka, et al.: "Synthesis and Application of N-Boc-L-2-Amino-4-(Diethylphosphono)-4,4-Difluorobutanoic Acid for Solid Phase Synthesis of Nonhydrolyzable phosphoserine Peptide Analogs." Tetrahedron Lett.,. 36(6). 927-930 (1995)

1995 Fiscal Year Annual Research Report

老人性痴呆に関連した神経栄養因子の合成と診断用特異的免疫測定法の開発

Principal Investigator

藤井 信孝 京都大学, 薬学部, 教授 (60109014)

Research Products

[Publications] H. Tamamura, et al.: "Disulfide Bond-Forming Reaction using a Dimethylsulfoxide/aqueous HCl System and Its Application to Regioselective Two Disulfide Bond Formation." Int. J. Peptide Protein Res.45. 321-319 (1995)

[Publications] H. Tamamura, et al.: "Synthesis of Protegrin-Related Peptides and Their AntiBacterial and Anti-Human Imminodeficiency Virus Activity." Chem. Pharm. Bull.,. 43(5). 853-858 (1995)

[Publications] A. Otaka, et al.: "Practical Synthesis of Phosphopeptides using Dimethyl-Protected Phosphoamino Acid Derivatives." J. Chem. Soc., Chem. Commun.,. 1995(3). 387-389 (1995)

[Publications] A. Otaka, et al.: "Development of Efficient Two-Step Deprotection Methodology for Dimethyl-Protected Phosphoamino Acids-containing Peptide Resins and Its Application to the Practical Synthesis of Phosphopeptides." J. Org. Chem.,. 60(13). 3967-3974 (1995)

[Publications] N. Fujii, et al.: "SN2′ Ring Opening Reaction of Aziridines bearing an α,β-Unsaturated Ester Group with Organocopper Reagents. A New Stereoselective Synthetic Route to (E)-Alkene Dipeptide Isosteres." J. Chem. Soc., Perkin I,. 1995(11). 1359-1371 (1995)

[Publications] A.Otaka, et al.: "Synthesis and Application of N-Boc-L-2-Amino-4-(Diethylphosphono)-4,4-Difluorobutanoic Acid for Solid Phase Synthesis of Nonhydrolyzable phosphoserine Peptide Analogs." Tetrahedron Lett.,. 36(6). 927-930 (1995)

藤井信孝京都大学, 薬学部, 教授 (60109014)