1993 Fiscal Year Annual Research Report
オルニチンサイクル酵素遺伝子の肝臓選択的転写の制御機構
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05670130
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| Research Institution | Kumamoto University |
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Principal Investigator |
滝口 正樹 熊本大学, 医学部, 助教授 (40179578)
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| Keywords | 転写調節 / 肝臓選択的遺伝子発現 / オルニチンサイクル / オルニチントランスカルバミラーゼ / アルギナーゼ / HNF-4 / COUP-TF / C / EBP |
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| Research Abstract |
オルニチンサイクルは有毒なアンモニアを尿素へと変換して解毒する代謝酵素系であり5種類の酵素によっ形成されている。全5酵素は肝臓において選択的に高レベルに発現する。我々は従来より本サイクルの3酵素の遺伝子について、その肝臓選択転写の制御機構の解析を行ってきた。特にその2番目の酵素であるオルニチントランスカルバミラーゼ(OTC)および最後の酵素であるアルギナーゼのラツト遺伝子についてそのプロモータおよびエンハンサーの解析を行ってきた。これまでに、1)OTCエンハンサーの活性発現には共に肝臓選択的な転写因子であるHNF-4およびC/EBPの結合部位の両方が必要である。2)OTCプロモーターをHMF-4は活性化するのに対して、同じステロイドレセプタースーパーフアミリーに属する汎在性の因子であるCOUP-TFは抑制することを明らかにした。今回、1)OTCエンハンサーに対するHNF-4およびC/EBPフアミリーの効果を共導入実験により調べた。その結果、各因子単独ではエンハンサーの活性化が見られなかったのに対し、HNF-4とC/EBPbetaを共に導入すると明らかな活性化が見られた。従つて、HNF-4とC/EBPbeta両因子の組み合わせが、OTCエンハンサーの活性化に重要であることが明らかになった。2)やはり共導入実験により、アルギナーゼプロモーターに対するHNF-4およびCOUP-TFの効果を調べたところ、予想に反し、肝臓選択的因子であるHNF-4が抑制因子として作用するのに対して、汎在性のCOUP-TFが促進因子として作用した。魅力的な仮説としては、HNF-4は発現しているがアルギナーゼの発現は見られない小腸や腎臓等の組織においてHNF-4はアルギナーゼ遺伝子の特異的抑制に関与する可能性が考えられた。以上の結果より、転写の組織特異性の決定には、複数の組織選択的因子を中心とする調節因子間の多様な協調作用あるいは拮抗作用が重要と考えられる。
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[Publications] Kimura,A.et.al: "Chicken ovalbumin upstream promoter-transcription factor (COUP-TF) re presses transcription from the promoter of the gene for ornithine transcarbam ylase in a manner antagonistic to hepa tocyte nuclear factor-4(HNF-4)." J.Biol.Chem.268. 11125-11133 (1993)
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[Publications] Nishiyori,A.et al.: "Detemination of tissue specificity of the enhancer by combinatorial o peration of tissue-enriched transcription factors:both HNF-4 and C/EBPbeta are required for liver-specific activity of the ornithine transcarbamylase enhancer." J.Biol.Chem.269. 1323-1331 (1994)
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[Publications] Gotoh,T.et al.: "The delayed glucocorticoid-resp onsive and hepatoma cell-selective enha ncer of the rat arginase gene is located around intron7." J.Biochem.印刷中.
