IL-2受容体γ鎖の機能ならびに発現制御に関する研究

1993 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 05670292
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 竹下 敏一 東北大学, 医学部, 助手 (60212023)
• Keywords: IL-2 / IL-2受容体 / γ鎖 / 増殖シグナル / 単クロン抗体

Research Abstract

我々はIL-2受容体の第3番目のサブユニット、γの遺伝子単離に成功し、IL-2受容体がα鎖、β鎖、γ鎖の3分子からなることをすでに証明している。本研究では、シグナル伝達におけるγ鎖の機能を解析した。また、近年γ鎖は、T細胞の欠失を特徴とする、X染色体に連鎖した重症複合免疫不全症(XSCID)の原因遺伝子であることが分ったが、IL-2遺伝子を破壊されたマウスのT細胞は正常に発生してくることから、γ鎖はIL-2以外のサイトカイン受容体であることが考えられる。我々は、γ鎖に対する単クロン抗体を作製して、γ鎖を共有する他のサイトカイン受容体を検索した。以上の成果を下記に記す。
1)γ鎖の細胞内領域の部分欠失変異を作製し、IL-2受容体からのシグナル伝達には、チロシンキナーゼ活性化およびc-myc遺伝子誘導系とc-fos,c-jun遺伝子誘導系の少なくとも2つの経路があることを証明した。
2)受容体のIL-2結合親和性は、IL-2の受容体への結合速度と解離速度によって決まるが、αβ鎖の組合わせにγ鎖が加わると、結合速度が4倍速くなり、解離速度は5倍遅くなることを見出した。
3)IL-2受容体へのIL-2結合を阻害する、抗マウスγ鎖抗体(TUGm2)と結合を阻害しない抗マウスγ鎖抗体(TUGm3)を用いて、他のサイトカイン受容体へのγ鎖の関与を調べたところ、TUGm2はIL-4,IL-7受容体へのリガンド結合とIL-4,IL-7依存性増殖を阻害し、TUGm3はIL-4,IL-7結合γ鎖を免疫沈降したことから、γ鎖がIL-4およびIL-7受容体のサブユニットであることを明らかにした。
4)マウスγ鎖遺伝子を単離し、IL-2受容体を再構築したところ、ヒトで中親和性IL-2結合能を持つβγ鎖の組合わせは、マウスでは、IL-2結合能を持たず、したがってマウスIL-2受容体で機能的な受容体はαβγ鎖からなる高親和性IL-2受容体のみであることを明らかにした。

Research Products

• [Publications] Asao,H.: "Reconstitution of the functional IL-2 receptor complexes on fibroblastoid cells:Involvement of the cytoplasmic domain of the α chain in two distinct signaling pathways." Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 90. 4127-4131 (1993)
• [Publications] Kumaki,S.: "Cloning of the mouse interleukin 2 receptor α chain:Demonstration of functional differences between the mouse and human receptors." Bioch.Bioph.Res.Comm.193. 356-363 (1993)
• [Publications] Matsuoka,M.: "Kinetic study of IL-2 binding on the receonstituted IL-2 receptor complexes including the human α chain." Eur.J.Immunol.23. 2472-2476 (1993)
• [Publications] Nakamura,M.: "Interleukin 2 receptor heterotrimer complex and intracellular signaling." Seminars in immunology. 5. 309-317 (1993)
• [Publications] Kondo,M.: "Sharing of the interleukin-2(IL-2)receptor α chain between receptors for IL-2 and IL-4." Science. 262. 1874-1877 (1993)