1993 Fiscal Year Annual Research Report
肝発癌監視・抑制のレチノイドによる制御とその遺伝子機構に関する研究
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05670463
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| Research Institution | Gifu University |
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Principal Investigator |
森脇 久隆 岐阜大学, 医学部, 助教授 (50174470)
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| Keywords | 肝癌 / 発癌抑制 / レチノイド / アルブミン / α-フェト蛋白 / 遺伝子発現 / 分化誘導 |
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| Research Abstract |
レチノイドは抗発癌プロモーターとして作用するが、その制御メカニズムとしては特に分化誘導とアポトーシス惹起とが重視されている。本研究では肝細胞癌をモデルとして、特に前者の作用の遺伝子レベルでのメカニズムに焦点を合わせて研究を進めている。初年度である平成5年度には、ヒト肝癌由来の細胞株であるHuH7とPLC/PRF/5の両者において、合成レチノイド(E5166)が癌胎児性蛋白であるαフェト蛋白のmRNA発現を抑制し、逆に成熟した肝細胞の機能の最も重要な指標であるアルブミンのmRNA発現を促進すること、すなわち肝癌細胞株において生化学的なレベルでの分化誘導を惹起することを確認した。一方、天然レチノイドである全トランス・レチノイン酸にはこのような作用がないことも見出した。すなわちこの事実は、同じレチノイドに属する化合物であっても、例えばアルブミンの遺伝子発現に及ぼす作用が全く異なる場合があることを示しており(Molecular Carcinogenesis,in press)、有効な化合物を選択する上で極めて重要である。また、このような選択を行う上でも、その制御メカニズムを解明することは不可欠の作業である。さて、アルブミンの遺伝子発現は、hepatocyte nuclear factor-1(HNF-1)の直接の支配下にあるが、HNF-1に対しては少なくとも2つの制御がかかっている。1つは促進的に働くHNF-4からのものであり、もう1つはこのHNF-4→HNF-1の経路にpermissiveな効果を与えるAP-3の系である。それぞれの経路のさらに上流では、レチノイドの核レセプターであるRXRαとRARβが制御することが示唆されている。またE5166はRXRαを、全トランス・レチノイン酸はRARβを受容体とすることから前述のような異なった作用を発揮するものと考え、さらに各nuclear factor等の発現の解析など、検討を進めている。
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