腎髄質と副腎髄質に存在する新しい血小板作用ペプチドの生化学的研究

1993 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 05670623
• Research Institution: 宮崎医科大学
• Principal Investigator: 北村 和雄 宮崎医科大学, 医学部, 助手 (50204912)
• Keywords: アドレノメヂュリン / 血小板 / 降圧作用 / 高血圧

Research Abstract

循環調節に関与する可能性のある新しい生理活性ペプチドを同定する目的で、ラット血小板cAMP増加を指標に系統的検索を行い、副腎髄質由来のヒト褐色細胞腫より新しい降圧ペプチドであるアドレノメデユリン(AM)は発見した。AMは52個のアミノ酸よりなり、CGRPやアミリンと一部ホモロジーを待つが、全体的なアミノ酸のホモロジーは約20%と低く、全く新しい生理活性ペプチドであることが判明した。合成AMをペントバルビタール麻酔下ラツトに経静脈的に単回投与したところ、用量依存的に降圧が認められ、AMの降圧作用は最も強力な血管拡張性の降圧ペプチドとして知られているCGRPに匹敵する事が判明した。この事実より、AMが降圧ペプチドとして重要な役割を果している可能性が推察される。AMの前駆体をコードするcDNAクローニングと核酸配列の解析をヒト、ブタ、ラツトで既に行なった。ヒトAMの前駆体は、21個のシグナルペプチドを含む185個のアミノ酸よりなり、一個のAMのシークエンスを含んでいた。ノザンブロッテイングにより、褐色細胞腫や副腎髄質に匹敵するAM mRNAが発現していることが判明した。このことは、AMが多くの組織で生合成、分泌されている可能性を示している。AMを高感度で測定可能なRIAを確立し、ヒトにおけるAMの分布を調べた。褐色細胞腫には非常に高濃度のAMが存在するが、正常の副腎髄質にもかなり高濃度のAMが存在することが判明した。また、他の組織でもAMは低濃度ながら広く分布していた。さらに、正常人の血漿中にもかなりの濃度で、AM免疫活性が存在していることが明らかになり、AMは新しい循環調節ホルモンの一つである可能性が高いと思われる。AMの発見は新しい循環調節機構の存在を示唆するもので、今後AMの生体内での役割を研究することで、新しい循環調節機構が明らかにされるものと期待される。

Research Products

• [Publications] Kitamura,K.: "Adrenomedullin:a novol hypotensive peptide isolated from human Pheochromocytoma." Biochem.Biophys.Res.Commun.192. 553-560 (1993)
• [Publications] Kitamura,K.: "Cloning and characterization of cDNA encoding a precursor for human" Biochem.Biophys.Res.Commun.194. 720-725 (1993)
• [Publications] Sakata,J.: "Molecular cloning and biological activities of rat adrenomedullin,a hypotensive peptide" Biochem.Biophys.Res.Commun.195. 921-927 (1993)
• [Publications] Nuki,C.: "Vasodilator effect of adrenomedullin and calcitonin gene related peptide receptors in rat mesenteric vascular beds." Biochem.Biophys.Res.Commun.196. 245-251 (1993)
• [Publications] Ishiyama,Y.: "Hemodynamic effects of a novel hypotensive peptide,human adrenomedullin,in rats." Eur,J.Pharmacol.241. 271-273 (1993)
• [Publications] Ichiki,Y.: "Distribution and characterization of immunoreactive adrenomedullin in human tissue and plasma." FEBS Lett.338. 6-10 (1994)