糖尿病での膵β細胞イオンチャネルの機能異常に関する生理学的および分子生物学的研究

1994 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 05670857
• Research Institution: KYOTO UNIVERSITY
• Principal Investigator: 石田 均 京都大学, 医学部, 助手 (80212893)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 清野 裕 京都大学, 医学部, 助教授 (40030986)
• Keywords: 糖尿病 / 膵β細胞 / インスリン分泌 / 細胞内カルシウム濃度 / パッチクランプ法 / ATP感受性K^+チャネル / 電位依存性Ca^<2+>チャネル

Research Abstract

糖尿病患者の大多数を占めるインスリン非依存型糖尿病(NIDDM)の特徴であるブドウ糖刺激に対するインスリン分泌不全の発症機序について、膵β細胞内カルシウム上昇反応がブドウ糖に対して選択的に低下・遅延している事実を明らかにしてきた。そこで細胞内カルシウムの上昇機構に重要な役割を果たしているATP感受性K^+チャネル(K_<ATP>チャネル)ならびに電位依存性Ca^<2+>チャネル(VDCC)について、電気生理学的手法のpatch-clamp法により直接的な検討を加えた。遺伝性NIDDMモデルのGKラットでは膵β細胞K_<ATP>チャネルのブドウ糖刺激に対する活性の抑制率の低下を認めたものの、ATPに対する感受性は保たれていた。すなわちNIDDMの膵β細胞では細胞内ブドウ糖代謝機構の障害が存在すると考えられた。一方、解糖系の中間代謝産物を経由して代謝されるglyceraldehydeやketoisocaproateによるK_<ATP>チャネルの抑制は、GKラットと対照の間で差は認められなかったが、glyceraldehyde-3-phosphateの一つ近位側にあるfructose-1,6-bisphosphateより生じ、また膵β細胞内での代謝機構に重要な地位を占めることが知られているglycerol-phosphate shuttleに直接入ることが知られているdihydroxyacetone(DHA)-phosphateによるK_<ATP>チャネルの抑制は、GKラットで明らかな低下を示した。以上より、NIDDMの膵β細胞内でのブドウ糖代謝機構の障害部位として、このshuttleの機能不全が考えられた。さらにperforated-patchを用いたVIDCC活性の検討から、直接ブドウ糖代謝を介したVDCCの活性機構の障害が明らかとなった。したがって、これらの事実が、NIDDMでのブドウ糖に対する選択的なインスリン分泌不全の成因に、密接に関与しているものと推測された。

Research Products

• [Publications] Y.Tsuura,et al.: "Reduced sensitivity of dihydroxyacetone on ATP-sensitive K' channels of pancreatic beta cells in GK rats." Diabetologia. 37. 1082-1087 (1994)
• [Publications] S.Kato.et al.: "Increased calcium channel currents of pancreatic β cells in neonatally streptozocin-induced diabetic rats." Metabolism. 43. 1395-1400 (1994)
• [Publications] Y.Tsuura,et al.: "Nitric oxide opens ATP-sensitive K' channels through suppression of phosphofructokinase activity and inhibits glucose-induced insulin release in panceatic β cells." J Gen Physiol. 104. 1079-1098 (1994)
• [Publications] K.Masuda,et al.: "Effects of Troglitazone (CS-045) on insulin secretion in isolated rat pancreatic islets and HIT cells:an insulinotropic mechanism distinct from glibenclamide." Diabetoligia. 38. 24-30 (1995)
• [Publications] Y.Okamoto.et al.: "Hyperresponse in calcium-induced insulin release from electrically permeabilized pancreatic islets of diabetic GK rats and its defective augmentation by glucose." Diabetologia. (in press).
• [Publications] N.Inagaki,et al.: "Expression of ionotropic glutamate receptors in pancreatic β-cells and their roles in insulin secretion." FASEB. (in press).
• [Publications] H.Ishida.et al.: "Functional alterations in the intracellar calcium signaling system and ion channels of pancreatic B-cells in non-insulin-dependent diabetes mellitus." Frontiers of Insulin Secretion and Pancreatic B-cell Research P.R.Flatt and S.Lanzen (eds)(in press),