1994 Fiscal Year Annual Research Report
造血器腫瘍における骨髄間質細胞のレチノイン酸レセプターの分子異常
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05670929
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
木崎 昌弘 慶應義塾大学, 医学部, 助手 (20161432)
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| Keywords | レチノイン酸 / レチノイン酸レセプター / 骨髄間質細胞 |
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| Research Abstract |
当該年度は、ヒト骨髄間質細胞株KM101および正常ヒト骨髄間質細胞初代長期培養細胞に対するレチノイン酸化合物(all-trans and 9-cis retinoic acid)の主にサイトカイン産生に対する検討のまとめを行った。レチノイン酸化合物はいずれも、骨髄間質細胞よりM-CSF,GM-CSFの産生をtranscriptionalなレベルで増強した。また、レセプターに関する解析では骨髄間質細胞ではretinoic acid receptor(RAR)-αおよびretinoid X receptor (RXR)-αともに発現し、RAR-αの発現はall-trans RAあるいは9-cis RAにて変化しなかったが、RXR-αの発現は9-cis RAにて濃度依存性に増強した。9-cis RAは骨髄間質細胞におけるサイトカイン産生により協力に増加したが、またレチノイド不応性白血病細胞株にも分化誘導効果を持つことをみいだした。この過程で、レチノイド抵抗性白血病細胞株にはRAR-α遺伝子のリガンド結合領域にpoint mutationを有することが明かになり、現在、骨髄異形成症候群患者骨髄細胞より長期培養にて間質細胞を得ることで、これらにおけるRAR-α,RXR-α遺伝子の解析を行っている。以上の検討より急性前骨髄球性白血病(APL)におけるall-trans RAによる分化誘導療法の治療初期に認められる白血球増多やそれに伴う致死的な呼吸不全の病態の一部は、間質細胞よりのサイトカイン産生によると考えられ、RXRを介する転写活性経路がより重要であると思われた。これに対し、白血病細胞の分化機構やレチノイド不応に関してはRARを介するpathwayがより重要であると考えられた。
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[Publications] Kizaki M,et al: "Novel retinoic acid,9-cis retinoic acid,in combination with all-trans retinoic acid is an effective inducer of differentiation of retinoic acid-resistant HL-60 cells." Blood. 83. 3289-3297 (1994)
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[Publications] Nakajima H,Kizaki M,et al: "Retinoids (all-trans and 9-cis retinoic acid) stimulate production ofmacrophage colony-stimulating factor and granulocyte-macrophage colony stimulating factor by human bone marrow stromal cells." Blood. 84. 4107-4115 (1994)
