1994 Fiscal Year Annual Research Report
卵巣癌細胞内プロテインキナーゼC活性化による薬剤耐性の克服
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05671402
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| Research Institution | Jikei University School of Medicine |
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Principal Investigator |
磯西 成治 東京慈恵会医科大学, 医学部, 助手 (20184591)
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| Keywords | 白金制抗癌剤 / シスプラチン / 薬剤耐性 / プロテインキナーゼC |
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| Research Abstract |
(1)細胞内プロテインキナーゼ(PK)C活性剤である12-0-Tetradecanoyl phorbol acetate(TPA)はヒト卵巣癌細胞株(2008)のシスプラチン(DDP),カルボプラチン(JM-8),254-Sに対する感受性をそれぞれ2.6,2.8,2.3倍増強させ,TPAの薬剤感受性増強作用は,これらの白金製剤に共通する機序によるものと考えられた。(2)TPAの薬剤感受性増強機序を解明すべく本年度は,細胞核内DNAへの白金付加量につき検討を行なった。本実験は一本鎖DNAの隣接するグアニンへの白金の添加量をHPLC解析により定量化し,TPA処理細胞とコントロールとの間で比較を行なうものであり,TPA処理細胞に軽度の白金付加量の増加を認めた。(1.5±0.3倍,P<0.05)。この増加はTPAの3倍弱に及ぶ白金製剤感受性増強能を説明するには乏しく,更に他の未知の機序が関与しているものと考えられた。(Br.J.Cancer 69:1994)(3)(1)で検討した白金製剤は構造上同じcarrier-ligandを有していることから,TPAの作用はこのligandに特異性を有する可能性がある。そこで,これら3者とは全く分子構造の異なるDWA2114に対する2008細胞,及び,そのDDP耐性細胞(2008/C13^* 5.25)の感受性を検討した。それぞれの細胞における50%細胞発育阻止濃度(IC50)は2008で118.9±9.8μM2008/C13^* 5.25で42.6±1.8μMと他の3者の白金製剤と異なり、DDP耐性細胞にcollateral sensitivityを示した。(4)更にTPA接触実験では、2008では感受性に変化なく,20081C13^* 5.25では,1.7±0.2(SD)倍(N=4;P<0.05)のDWA2114R耐性化を示し,先の3つの白金製剤とはまったく異なるパターンを示した。(5)TPAのDWA2114R感受性制御能の差異を検討すべく両細胞のPKC Iso-typeの分布を検討した。その結果,両者にはPKC_αとPKC_ζのみが全く同様に認められ,TPA反応の差はPKC分布の差によるものではないことが判明した。
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Research Products
(3 results)
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[Publications] Chkawa,K.,et al.: "Characteristic change in protein kinase C activity and isoforms in AH66 cells during the acquison of multidrug resistant phenotype." Oncol.Reprots. 1. 551-555 (1994)
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[Publications] Christen,R.D.,et al.: "Signaling and frug sensitivity." Cancer and Metastasis reviews. 13. 175-189 (1994)
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[Publications] Isonishi,S.,et al.: "Mechanism-related circumvention of cisplatin resistance in human oarcinoma cells by (-)-(R)-2-aminomethylpyrrolidine(1,1-cyclobutanedicarboxylato)-platinum(II)monohydrate and modulation of its sensitivity by 12-o-tetradecanoylphorbol-13-acetate." J.Oncolo.5. 1309-1314 (1994)
