卵巣癌細胞内プロティンキナーゼC活性化による薬剤耐性の克服

1995 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 05671402
• Research Institution: Jikei University School of Medicine
• Principal Investigator: 磯西 成治 東京慈恵会医科大学, 医学部, 助手 (20184591)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 木村 英三 東京慈恵会医科大学, 医学部, 講師 (70161552) ; 塩塚 重正 東京慈恵会医科大学, 医学部, 助手 (40266630)
• Keywords: シスプラチン / TNFα / ヌードマウス

Research Abstract

平成6年度までに卵巣癌細胞中のプロティンキナーゼ(PKC)Cの活性化がシスプラチン(DDP)の感受性を増強させることを報告した。今年度は,PKC活性剤のなかで生態応用可能なTNFαのin vivoにおけるDDP感受性増強能を観察し,臨床応用への可能性を検討した。実験にはヒト漿液性卵巣癌細胞株2008細胞を用い,TNFαによるPKC活性への作用,in vitro,in vivoでのDDP感受性増強能を検討した。TNFαは2008細胞中PKC活性を1.61±0.21(N=4;P<0.050)倍亢進し、そのDDP感受性を1.8±0.1(N=3;P<0.050)倍に増強させた。
しかしTPAの場合と同様に、TNFα刺激では細胞内白金製剤のとり込み、細胞核内DNA白金添加量には変化はなく,やはりTNFαによる薬剤感受性増強効果の機序は不明であった。
ヌードマウスを用いるin vivoにおける腫瘍増殖の検討ではTNFα 100μg/kgを用いたが、同投与量では腫瘍増殖には影響を及ぼさず又,全身毒性,臓器障害も全く認め得なかった。DDPは7.0μg/kgと低用量で用いたがコントロールとしての単独投与でも十分な抗腫瘍効果を認めた。DDP,TNFα併用治療群ではTNFαによるDDP抗腫瘍効果の増強効果を認め、腫瘍増殖遅延効果(Tumor growth delay assay; TGD)では約6倍の遅延効果を示した(P<0.005)。更に各治療群のマウスのmedian survivalを比較すると、TNFα,DDP併用投与群ではDDP単独投与群に比し1.33倍の有意延長を認め(P<0.005),TNFα併用による延命効果を認めた。
以上からPKC活性を有するTNFαはin vivoにおいてもDDP感受性増強能を示す一方,DDPの毒性には影響を及ぼさずその結果TNFα/DDP療法は著しい延命効果を示し,Therapeutic Indexの改善から本併用療法の臨床上の有用性が強く示唆された。

Research Products

• [Publications] Isonishi, S., Shiotsuka, S., Ochiai, K., Yasuda, M., and Tanaka, T., Howell, S. B.: "Depletion of protein kinase C-α (PKC α) by 12-O-tetradecanoyl-phorbol-13-acetate (TPA) enhanced platinum sensitivity in human ovarian carcinoma cells." Proceedings of Am. Assoc. Cancer Res.37(in press). (1996)
• [Publications] Isonishi, S., Shiotsuka, S., Ochiai, K., Yasuda, M., and Terashima, Y.: "Tumor necrosis factor-α (TNFα) enhanced cisplatin (DDP) cytotoxicity to ovarian carcinoma xenografts in nude mice and prolonged their survival." Proceedings of Am. Assoc. Cancer Res.36. 631 (1995)
• [Publications] Isonishi, S., Ochiai, K., Yasuda, M., Ohkawa, K., and Terashima, Y.: "Mechanism-related circumvention of cisplatin resistance in human ovarian carcinoma cells by (-)-(R)-2-aminomethylpyrrolidine (1,1-cyclobutanedicarboxylato)-platinum (II) monohydrate and modulation of its sensitivity by 12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate." Int. J. Oncolo.5. 1309-1314 (1994)
• [Publications] Isonishi, S., Hom, D. K., Eastman, A. and Howell, S. B.: "Enhancement of sensitivity to platinum (II)-containing drugs by 12-O-tetradecanoyl-phobol-13-acetate in a human ovarian carcinoma cell line." Br./J. Cancer.69. 217-221 (1994)
• [Publications] 磯西成治: "卵巣癌における細胞内Protein Kinase C活性による抗癌剤感受性の制御" Oncology & Chemotherapy.10. 97-100 (1994)
• [Publications] Isonishi, S., Terashima, Y.: "Protein kinase C and platinum sensitivity. In: kikuchi, Y. and Terashima, Y. (eds.), The mechanism of cisplatin resistance and the circumvention, New York:" Nova Science Publishers, Inc.,(in press), (1996)