1993 Fiscal Year Annual Research Report
高血圧発症時の降圧系としてのキニン系の役割と新しい抗高血圧薬の開発
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05671904
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| Research Institution | Kitasato University |
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Principal Investigator |
馬嶋 正隆 北里大学, 医学部, 講師 (70181641)
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| Keywords | Kinin / Kininogen / Kininase / Kinin antagoniot / DOCA-salt hypertension / angio tensin / Salt induced hypertension |
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| Research Abstract |
1)ラット高血圧モデルでの検討成績
雄性キニノゲン欠損ラットおよび正常ラットにDOCA-salt高血圧を作成したところ、欠損ラットで血圧の増大が有意に増強した。また軽度食餌内食塩負荷モデルとして、両ラットを2%食塩を加えた固形飼料で飼育すると、欠損ラットでのみ血圧の増大が認められた。それ自体では血圧を全く増大させない量のアンギオテンシンIIを、皮下に埋め込んだミニ浸透圧ポンプで両ラットに持続的に投与すると、軽度食塩負荷の場合と同様に、欠損ラットでのみ血圧の増大が認められた。これらの欠損ラットでの有意な血圧増大は、腎からの水・ナトリウムの排泄増大、体内ナトリウム貯留を伴っていた。欠損ラットに欠損しているキニノゲンを補うと、血圧の増大およびナトリウムの体内貯留が同時に、有意に正常ラットレベルにまで抑制された。逆に、正常ラットにキニン拮抗薬のHoe140(Hoechst,Germany)を皮下に持続投与すると、欠損ラットのように体内ナトリウム貯留を伴う血圧増大が認められた。これらよりカリクレイン・キニン系の高血圧発症時の降圧系としての役割が明らかにされた。
2)尿中キニン分解酵素(キニナーゼ)の分離および阻害薬の検討成績
ラット尿中キニン分解酵素を、尿管尿より分離すると、主要キニン分解酵素は、neutralendopeptidase(NEP)とcarboxypeptidase-Y(CPY)であることが判明した。両者の活性は尿管尿中ではほぼ同等で、さらにそれらの阻害薬として、poststatin(NEP/CPY)およびebelactone B(CPY)を見出した。これらの阻害薬のキニン系を介する腎機能への作用および全身血圧に対する降圧作用を調べるための予備実験を開始し、良好な成績が得られつつある。新しい作用機序を持つ利尿・降圧薬のリードコンパウンドとなる可能性が示唆された。
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[Publications] M.Majima et al.: "Diuretic and notriuretic effects of ebelactone B in anesthetized rats by inhibition of urinary carboxy peptidase Y-like Kininase." Jap.J.Pharmicology. (in press).
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[Publications] M.Majima et al.: "Hypertension induced by a non-pressor dose of angiotensin II in kininogen deficient Brown Norway Katholiek rats." Hypertension. (in press).
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[Publications] M.Majima et al.: "High sensitivity to salt in kininogen deficient Brown Norway Katholiek rats." Hypertension. 22. 705-714 (1993)
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[Publications] M.Majima et al.: "Defection of the degradation products of brady kinin by enzyme immunoassays as markers for the release of kinin in vivo." Biochemical Pharmacol.45. 559-567 (1993)
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[Publications] M.Majima et al.: "Poststatin a novel inhibitor of brady kinin-degrading enzymes in rat urine." Eur.J.Pharmacol.232. 181-190 (1993)
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[Publications] Y.Kuribayashi et al.: "Major Kininases in rat urine are neutral endopeptidase and carboxy peptidase Y like exopeptidase." Biomedical Research. 14. 191-201 (1993)
