アルツハイマー病老人斑へのトロンビン沈着の機序とその病的意義の解明

1993 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 05807056
• Research Institution: Tokyo Institute of Psychiatry
• Principal Investigator: 秋山 治彦 (財)東京都精神医学総合研究所, 神経病理研究部門, 副参事研究員 (20231839)
• Keywords: トロンビン / アルツハイマー病 / ミクログリア / 凝固系

Research Abstract

血液凝固系の活性化には従来より、内因系と外因系が知られている。このうち内因系は以前は、Hagemann因子に始まる接触活性化系により開始されるとされていたが、近年、トロンビン自体による活性化が中心であると考えられるようになった。内因系・外因系どちらのカスケードにおいても、トロンビンは前駆体であるプロトロンビンから、プロトロンビナーゼ複合体と呼ばれる細胞膜上に形成される酵素複合体により形成される。そこでプロトロンビナーゼ複合体の活性中心である活性化凝固第X因子(FXa)に対するウサギ抗血清を作製し、免疫組織化学染色を行った。その結果、免疫化学的にはFXaはミクログリアに検出された。しかし、この染色性は抗血清をFX、FXaのどちらで吸収しても消失し、現時点では活性化されたFXaによるか活性化前のFXによるものかは明らかではない。通常、プロトンビナーゼ複合体では活性化凝固第V因子(FVa)がFXaのレセプターとして機能している。市販の抗FV抗体でもミクログリアが弱く染色され、かつ外因系カスケードの初期コンポーネントである組織因子が老人斑に特に多く局在している(McCombら,1991)ことから、Alzheimer病脳に沈着しているトロンビンは外因系凝固経路活性化により、最終的にはミクログリア膜上で形成されている可能性が高い。ただし、ミクログリアが発現しているbeta2インテグリンのひとつ、Mac-1(補体レセプターCR3)はFXへの結合性を有し、しかもFVの非存在下でFXを活性化しうることが報告されている。したがって、ミクログリアによるFX活性化経路は複数であることも考えられる。したがって、どの経路が主体であるかを決定するには、まずミクログリアの一次培養系を確立し、その膜分画におけるFX活性化を測定、モノクローナル抗体による阻害試験を行う必要がある。

Research Products

• [Publications] Tomimoto H: "T-cell infiltration and expression of MHC class II antigen by macrophages and microglia in a heterogenous group in leukoencephalopathy" Am J Pathol. 143. 579-586 (1993)
• [Publications] Akiyama H: "Morphological diversities of CD44 positive astrocytes in the cerebral cortex of normal subjects and patients with Alzheimer's disease" Brain Res. 632. 249-259 (1993)
• [Publications] Ikeda K: "Anti-tau positive glial fibrillary tangles in the brain of postencephalitic Parkinsonism of Economo type" Neurosci Lett. 162. 176-178 (1993)
• [Publications] Akiyama H: "Microglia express type 2 plasminogen activator inhibitor in brains of control subjects and patients with Alzheimer's disease" Neurosci Lett. 164. 233-235 (1993)
• [Publications] Akiyama H: "Early response of brain resident microglia to kainic acid-induced hippocampal lesions" Brain Res. 635. 257-268 (1994)
• [Publications] Yasuhara O: "Immunohistochemical localization of hyaluronic acid in rat and human brain" Brain Res. 635. 269-282 (1994)
• [Publications] Akiyama H: "Expression of the receptor for macrophage colony stimulating factor by brain microglia and its upregulation in brains of patients with Alzheimer's disease and amyotrophic lateral sclertoosis" Brain Res. 639. 171-174 (1994)
• [Publications] Akiyama H: "Expession of MRP14,27E10,alpha-interferon and leucocyte common antigen by reactive microglia in postmortem human brain tissue" J Neuroimmunol. 50. 195-202 (1994)
• [Publications] 秋山治彦: "アルツハイマー病の発症における免疫学的機序の役割" 医学のあゆみ. 164. 889- (1993)
• [Publications] 秋山治彦: "アルツハイマー型痴呆の免疫学的研究" 治療. 75. 71-76 (1993)
• [Publications] 秋山治彦: "アルツハイマー型痴呆症とリウマチ・抗炎症剤" 痴呆Dementia(Tokyo). 7. 108-109 (1993)
• [Publications] 池田研二: "アルツハイマー神経原線維変化の組織内処理過程" 痴呆Dementia(Tokyo). 7. 93-100 (1993)
• [Publications] 板垣茂: "アルツハイマー病と免疫反応" 臨床成人病. 23. 458-461 (1993)
• [Publications] 秋山治彦: "アルツハイマー病と免疫" 臨床免疫. 25. 1342-1350 (1993)
• [Publications] 秋山治彦: "アルツハイマー病に見られる免疫担当細胞" 老年精神医学雑誌. 6. 614-619 (1993)