1996 Fiscal Year Annual Research Report
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06280102
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
鎌瀧 哲也 北海道大学, 薬学部, 教授 (00009177)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
江角 浩安 国立がんセンター, 研究所支所, 支所長 (70160364)
島田 力 大阪府立公衆衛生研究所, 薬事指導部, 主任研究員 (50158961)
舩江 良彦 大阪市立大学, 医学部, 教授 (00047268)
原田 信広 藤田保健衛生大学, 医学部, 助教授 (00189705)
杉山 雄一 東京大学, 薬学部, 教授 (80090471)
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| Keywords | がん原物質 / 代謝的活性化 / P450 / トランスジェニックマウス / DNAアダクト / 発現系 / 発現制御 / 遺伝子多型 |
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| Research Abstract |
1.ヒト胎児の主要なP450であるCYP3A7のcDNAを導入したトランスジェニックマウスにアフラトキシンB_1を投与し、CYP3A7が肝に発現しているM10系では肝に、腎に発現しているM2系では腎においてアフラトキシンB_1とグアニンの付加体が生成することを明らかにした。
2.CYP1B1はがん原物質活性化能が高いことが知られているCYP1A1やCYP1A2に匹敵するがん原物質活性化能を持つことを見いだした。また、CYP1B1はステロイド産生臓器、乳腺、腎臓等で発現が高いことを見いだした。
3.膀胱で発現しているCYP4B1のmRNAが膀胱がん患者の膀胱の正常部位および末梢血リンパ球において非膀胱がん患者よりも多く発現していることを見だした。
4.たばこの煙に含まれるNKK等のがん原物質を活性化することが知られているCYP2A6の遺伝子全欠損が日本人に存在することを明らかにした。
5.アロマターゼ遺伝子の転写制御に関わるプロモーターのスイッチングと発がんの相関を解析した結果、乳がんのリンパ腺転移とアロマターゼの発現の間に強い相関性があることが判明した。
6.がん原性ヘテロサイクリックアミンであるPHIPのin vitro代謝試験やin vitro DNAアダクト生成試験等の情報から、PHIPのヒト乳腺上皮細胞におけるDNAアダクトの生成がある程度予測可能であることを明らかにした。
7.誘導型一酸化窒素合成酵素はINF-γ存在下でビンクリスチンやタキソ-ルで誘導され、一酸化窒素がアポトーシスに抑制的に作用することを見いだした。
8.2-methoxy-4-nitroanilineによるCYP1A2の誘導が硫酸鉛で抑制され、デキサメサゾンで抑制の解除が起こることを明らかにした。
9.CYP1A1の誘導に必要な因子Arntの核内への移行に必要なペプチドおよびアミノ酸配列を明らかにした。
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Research Products
(7 results)
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[Publications] T. Kamataki et al.: "In vivo activation of aflotoxin B_1 in C57BL/6N mice carrying a human fetus-specific CYP3A7 gene." Cencer Res.57. 641-645 (1997)
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[Publications] N. Harada et al.: "Aromatase cytochrome P450 gene expression in endometrial carcinoma : An analysis of alternative splicing of exon 1 in seven cases." Br. J. Cancer. 74. 1541-1544 (1996)
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[Publications] Y. Funae et al.: "Microsomal ethanol oxidizing system (MEOS) activity by human hepatic cytochrome P450s." J. Pharmacol. Exp. Ther. 277. 1004-1009 (1996)
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[Publications] T. Shimada et al.: "Activation of chemically diverse procarcinogens by human cytochrome P450 1B1." Cencer Res.56. 2979-2984 (1996)
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[Publications] H. Esumi et al.: "Regulation of the mouse inducible-type NO synthase gene promoter by interferon-γ, bacterial lipopolysaccharide and N^G-monomethyl-L-arginine." Biochem. J.316. 209-215 (1996)
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[Publications] K. Kawajiri et al.: "Prognostic significance of germ line polymorphisms of the CYP1A1 and glutathione S-transferase genes in patients with non-small cell lung cancer." Cencer Res.56. 3725-3730 (1996)
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[Publications] 鎌瀧哲也他: "薬物代謝の影響:塩酸イリノテカンの副作用を例として"バイオアベイラビリティーの改善を目指して"" 現代医療社(印刷中), (1997)
