高発がん家系の解析

1994 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 06280116
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 木村 彰方 九州大学, 生体防御医学研究所, 助教授 (60161551)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 宇都宮 譲二 兵庫県立医大, 医学部, 教授 (70013901) ; 有吉 寛 愛知がんセンター, 血液化学療法部, 部長 (50151189) ; 谷村 雅子 国立小児病院, 小児医療研究センター, 室長 (90014191) ; 小川 浩 愛知みずほ大, 人間科学, 教授 (80073138) ; 笹月 健彦 九州大学, 生体防御医学研究所, 教授 (50014121)
• Keywords: がん多発家系 / マイクロサテライト不安定性 / がん抑制遺伝子 / ミスマッチ修復酵素 / 継世代変異

Research Abstract

我国におけるがん多発家系の実態調査を行い、これらの家系由来の試料収集とそれを用いた主原因遺伝子変異の同定を目的とした解析を行った。がん患者の家族歴調査を行い、我国におけるがん患者の1〜2%はがん多発家系に由来することを明らかにした。また小児がん登録調査により、小児奇形腫は部位をとわずダウン症候群の合併率が高いことを見出した。大腸がんにおけるマイクロサテライト不安定性はがん多発家系に由来する場合に特に高率に観察されることを確認した。hMSH2およびhMLH1ゲノム遺伝子の全構造を明らかにし、これにもとづいて大腸がんにおける変異を検索し、顕著なマイクロサテライト不安定性を示す腫瘍の一部にこれらの遺伝子に継世代変異を検出した。一方体細胞変異の検索からマイクロサテライト不安定性を示す大腸がんではp53およびAPC遺伝子変異がむしろ低率であることを明らかにした。またがん多発系由来の大腸がんの半数にはマイクロサテライト不安定性が観察されないことを示し、ミスマッチ修復酵素系以外の主原因遺伝子の存在を示唆した。一方がん多発家系由来の乳がんの一部にp53あるいはBRCA1遺伝子の体細胞変異を検出したが、それぞれの家系内における発がん部位は、主遺伝子毎に異なるパターンをとることが示された。また乳がんはその前がん病変の時点で既にmonoclonalであることを見いだした。一方、網膜芽細胞腫におけるRB遺伝子変異は継世代変異、新生配偶突然変異、体細胞変異間で検出率や性状には相違を認めなかった。さらに、p53およびRB遺伝子あるいはヒト単一染色体を種々のヒトがん細胞株に導入し、その特性変化は細胞株毎に異なるパターンをとることを示し、がん抑制遺伝子の機能が組織特異性であること、すなわちがん多発家系において継世代変異を認めるがん抑制遺伝子毎に発がんの集積する臓器パターンが異なることとの関連が示唆された。またマウスTリンパ腫を決定する遺伝子座(Tlsm-1)をIL4R近傍にマップした。

Research Products

• [Publications] Macaubas C.: "Extensive polymorphism of a (CA)n microsatellite located in the HLA-DQA1/DQB1 class II region." Hum.Immunol.(in press).
• [Publications] Koh T.: "Alternative splicing of the neurofibromatosis 1 gene correlates with growth patterns and neuroendocrine properties of human small-cell lung carcinoma cell." Int.J.Cancer. (in press).
• [Publications] Yamada Y.: "T-lymphogenesis is determined by a dominant host gene Tlsm-1 in mouse mode." J.Exp.Med.(in press).
• [Publications] Ohtani-Fujita N.: "A silencer element in the retinoblastoma tumor-suppressor gene." Oncogen. 9. 1703-1711 (1994)
• [Publications] Inagaki T.: "Estabishment of human oral-cancer cell lines(KOSC-2 and -3) carrying p53 and c-myc abnormalities by Geneticin treatment." Int.J.Cancer. 56. 301-308 (1994)
• [Publications] Nakano S.: "Characterization of a newly established human gallbladder cardinoma cell line." In Vitro Cell.Dev.Viol.30. 729-732 (1994)
• [Publications] Tanimura M.: "Wilms tumors in Japan." Jpn.J.Hum.Genet.39. 61-66 (1994)
• [Publications] Noguchi,S.: "Discrimination between multicentric and multifocal breast carcinomas through clonal analysis." Cancer. 74. 872-878 (1994)
• [Publications] Kato M.V.: "Mutations in the retinoblastoma gene and their expression in somatic cells of patients with hereditary retinoblastoma." Hum.Mutat.3. 44-51 (1994)
• [Publications] Kato M.V.: "Parental origin of germ-line and somatic mutations in the retinoblastoma gene." Hum.Genet.94. 31-38 (1994)
• [Publications] Sasaki M.S.: "Dissociation between radioresistant DNA replication and chromosomal radiosensitivity in ataxia teleangiectasia." Mutation Res.307. 107-113 (1994)
• [Publications] Shimizu T.: "Detection of mutations the RB1 gene in retinoblastoma patients by using exon-by-exon PCR-SSCP analysis." Am.J.Hum.Genet.54. 793-800 (1994)
• [Publications] Chi S.: "DNA alterations in cells from hereditary non-polyposis colorectal cancer patients." Oncogene. 9. 991-994 (1994)
• [Publications] Okamoto K.: "Abnormal bone marrow B cell differentiation in pre-B lymphoma prone SL/kh mice." Cancer Res.54. 399-402 (1994)
• [Publications] Yamada Y.: "Genetic predisposition to pre-B lymphoma in SL/kh strain mice." Cancer Res.54. 403-407 (1994)
• [Publications] Horio Y.: "Predominantly tumor-limited expression of a mutant allele in Japanese family carrying a germline p53 mutation." Oncogene. 9. 1231-1235 (1994)
• [Publications] Utsunomiya J.: "Hereditary gastric cancer." Surg.Oncol.Clin.North Am.3. 545-569 (1994)
• [Publications] Utsunomiya J.: "Studies on HNPCC in Japan." Anticancer Res.14. 1667-1669 (1994)