環境因子の発がんリスク評価

1995 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 06280119
• Research Institution: Osaka City University
• Principal Investigator: 福島 昭治 大阪市立大学, 医学部・第一病理学教室, 教授 (00137077)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 若林 敬二 国立がんセンター研究所, 生化学部, 部長 (60158582) ; 津田 洋幸 国立がんセンター研究所, 化学療法部, 部長 (10163809) ; 根本 信雄 癌研究会癌研究所, 実験病理部, 主任研究員 (10085631) ; 佐藤 茂秋 神戸大学, 医学部・衛生学教室, 教授 (00076994) ; 高橋 道人 国立衛生試験所, 病理部, 部長 (30080005)
• Keywords: 発がんリスク評価 / 環境因子 / ヘテロサイクリックアミン / 変異原性 / 発がん性 / 遺伝子変異 / DNA付加体 / 酸化的ストレス

Research Abstract

MeIQxについて全員の協力のもとに以下の発がん実験を行った。離乳後、肝細胞の増殖能が最も高い21日齢の雄性F344ラット2140匹を用い、0,0.001,0.01,0.1,1,10ppmの低濃度域および100ppmのMeIQxを4週間投与後、肝発がんプロモーターのsodium phenobarbital(PB)を追投与した群、およびそれぞれの濃度のMeIQxを16週間連続投与した群の2実験群を設け、検討した。現在までの検討結果:(1)肝における前癌変化の指標であるglutathione S-transferase placental form(GST-P)陽性細胞巣の発生は両実験群ともMeIQxの0.001〜1ppm群では対照群と全く差はないものの、10ppmでは増加(PB追投与群)、ないし増加傾向(MeIQ連続投与群)が認められ、高濃度の100ppmでは明らかに有意な発生増加を示した(平坦-立ち上がり直線)。(2)MeIQx投与の4週および16週目のいずれにおいても0.01〜100ppmの間で肝におけるMeIQx-DNA付加体(dG-C8-MeIQx)が検出され、しかもMeIQx投与量と付加体量との間に直線的な相関を認めた。(3)肝DNAの8-hydroxydeoxyguanosine(8-OHdG)形成は、MeIQx投与の4週目では1ppmから上昇し、10ppm以上で有意に増加した。第16週目においては、0.01ppm以上でMeIQxの用量に依存した上昇を示した(平坦-立ち上がり直線)。すなわちMeIQxは肝に8-OHdGを形成させ、さらにその形成はMeIQx投与期間の延長によって蓄積することが判明した。(4)MeIQxの代謝活性化に関与するCYP1A2の肝における蛋白発現量はMeIQxの投与群で増加し、しかもMeIQx投与量と蛋白発現量との間に直線的な相関を認めた。以上、MeIQxの発がんリスクに関して、高濃度域の発がん実験結果の反応曲線から低濃度の反応を推測できないことを明らかにした。

Research Products

• [Publications] Yamamoto,S.,Fukushima,S.et al.: "Cancer induction by an organic arsenic compound,dimethylarsinic acid(cacodylic acid),in F344/DuCrj rats after pretreatment with five carcinogens." Cancer Res.55. 1271-1276 (1995)
• [Publications] Ogasawara,H.,Takahashi,M.et al.: "Urinary bladder carcinogenesis induced by melamine in F344 male rats:Correlation between carcinogenesis and urolith formation." Carcinogenesis. 16. 2773-2777 (1995)
• [Publications] Nemoto,N.,et al.: "Maintenance of phenobarbital-inducible Cyp2b gene expression in C57BL/6 mouse hepatocytes in primary culture as spheroids." Arch.Biochem.Biophys.316. 362-369 (1995)
• [Publications] Tsuda,H.et al.al.: "Cell proliferation and advancement of hepatocarcinogenesis in the rat are associated with a decrease in connexin 32 expression." Carcinogenesis. 16. 101-105 (1995)
• [Publications] Tosuka,Y.,Wakabayashi,K.et al.: "Presence of N^2-(deoxyguanosin-8-yl)-2-amino-3,8-dimethylimidazo[4,5-f]quinoxaline(dG-C8-MeIQx)in human tissues." Carcinogenesis. in press.
• [Publications] Hasegawa,R.,et al.: "Increased risk mammary carcinoma development following transplacental and trans-breast milk exposure to a food-derived carcinogen,2-amino-1-methyl-6-phenylimidazo[4,5-b]pyridine,in Sprague-Dawley rats." Cancer Res.55. 4333-4338 (1995)