1994 Fiscal Year Annual Research Report

臨床応用可能な抗がん剤耐性マーカーの探索とその克服

Research Project

Project/Area Number	06282115
Research Institution	Kyushu University
Principal Investigator	桑野信彦九州大学, 医学部, 教授 (80037431)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	河野公俊九州大学, 医学部, 助教授 (00153479) 植田和光京都大学, 農学部, 助手 (10151789) 遊佐敬介癌研究会化学療法センター, 研究員 (30200869) 石田良司愛知がんセンター研究所, 主任研究員 (50150214) 秋山伸一鹿児島大学, 医学部, 教授 (60117413)
Keywords	抗がん剤耐性 / 多剤耐性 / P-糖蛋白 / MDRI / MRP / 耐性克服 / シスプラチン耐性 / DNAトポイソメラーゼ
Research Abstract	抗癌剤耐性を示す癌の出現に関する分子機序を明らかにし、耐性診断マーカーを検索すると共に、それを標的にした耐性克服法を考案していった。その結果、 1.ヒトMDR1遺伝子プロモーター上に抗癌剤や紫外線に応答制御する領域を同定し、関与する転写因子YB-1の機能を明らかにした。更にP53によって制御される領域についても同定することができた。 2.多剤耐性を担うP-糖蛋白及びMRPが多剤耐性を獲得した癌細胞株に過剰発現しているが、過剰発現の分子機序を明らかにした。更にヒト急性白血病の悪性転換で発現がみられた。 3.シスプラチン耐性を示す癌細胞株でシスプラチンの細胞内蓄積が減少しており、ATP依存性の薬剤排出ポンスが関与していることが見出された。 4.DNAトポイソメラーゼIIの発現は同酵素の標的薬剤の耐性や感受性と緊密に関連していることを明らかにした。更に新しいトポイソメラーゼII阻害性抗癌剤ICRF-193のDNA複製に対する分子機構を明らかにした。 5.P-糖蛋白のクロライドチャンネルとして更に、作用機作を検索した。更にそれを標的として脂溶性の高いサイクロスポリン誘導体に注目の薬剤の耐性克服活性を調べ、vitro系で効果の誘導体を検索し有効濃度を決定した。 6.P53グルコース領域やレトロウイルス感染などがP-糖蛋白をコードするMDR1遺伝子やシトシンアラビノシド耐性の誘導発現と緊密に関連した。

Research Products
(7 results)

All Other

All Publications (7 results)

[Publications] Asakuno,K.: "Involvement of a DNA binding protein,MDR-NF1/YB-1,in human MDR1 gene expression by actinomycin D." Biochem.Biophys.Res.Commun.199. 1428-1435 (1994)
[Publications] Kotoh,S.: "Increased expression of DNA topoisomerase I gene and collaterateral sensitivity to camptothecin in human cisplatin resistant bladder cells." Cancer Res.54. 3248-3252 (1994)
[Publications] Abe,T.: "Possible involvement of multidrug resistance associated protein (MRP) gene expression in spontaneous drug resistance to vincristine,etoposide and adriamycin in human glioblastoma cells." Int.J.Cancer. 58. 860-864 (1994)
[Publications] Kohno,K.: "Cellular control of human multidrug resistance 1 (MDR1) gene expression in the absence and presence of gene amplification in human cancer cells." J.Biol.Chem.269. 20503-20508 (1994)
[Publications] Abe,H.: "Altered drug sensitivities to anticancer agents in radiation-sensitive DNA repair deficient yeast mutants." Anticancer Res.14(in press). (1994)
[Publications] Hasegawa,S.: "Expression of multidrug resistance-associated protein (MRP),MDR1 and DNA topoisomerase." Brit.J.Cancer. (in press). (1995)
[Publications] 和田守正: "Atypical MDR-トポイソメラーゼ" Mebio, 6 (1993)

1994 Fiscal Year Annual Research Report

臨床応用可能な抗がん剤耐性マーカーの探索とその克服

Principal Investigator

桑野 信彦 九州大学, 医学部, 教授 (80037431)

Research Products

[Publications] Asakuno,K.: "Involvement of a DNA binding protein,MDR-NF1/YB-1,in human MDR1 gene expression by actinomycin D." Biochem.Biophys.Res.Commun.199. 1428-1435 (1994)

[Publications] Kotoh,S.: "Increased expression of DNA topoisomerase I gene and collaterateral sensitivity to camptothecin in human cisplatin resistant bladder cells." Cancer Res.54. 3248-3252 (1994)

[Publications] Abe,T.: "Possible involvement of multidrug resistance associated protein (MRP) gene expression in spontaneous drug resistance to vincristine,etoposide and adriamycin in human glioblastoma cells." Int.J.Cancer. 58. 860-864 (1994)

[Publications] Kohno,K.: "Cellular control of human multidrug resistance 1 (MDR1) gene expression in the absence and presence of gene amplification in human cancer cells." J.Biol.Chem.269. 20503-20508 (1994)

[Publications] Abe,H.: "Altered drug sensitivities to anticancer agents in radiation-sensitive DNA repair deficient yeast mutants." Anticancer Res.14(in press). (1994)

[Publications] Hasegawa,S.: "Expression of multidrug resistance-associated protein (MRP),MDR1 and DNA topoisomerase." Brit.J.Cancer. (in press). (1995)

[Publications] 和田守正: "Atypical MDR-トポイソメラーゼ" Mebio, 6 (1993)

桑野信彦九州大学, 医学部, 教授 (80037431)