1994 Fiscal Year Annual Research Report
一酸化窒素合成酵素を標的とした固型癌の診断と治療-とくにNOによる血管透過性亢進作用の制御に基づく-
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06282247
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| Research Institution | Kumamoto University |
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Principal Investigator |
前田 浩 熊本大学, 医学部, 教授 (90004613)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
野口 陽一郎 熊本大学, 医学部, 助手 (10244112)
赤池 孝章 熊本大学, 医学部, 助教授 (20231798)
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| Keywords | 固型腫瘍 / 腫瘍血管 / 血管透過性 / 一酸化窒素 / 高分子制癌剤 / ブリジキニン / プロスタグランジン / キニンアンタゴニスト |
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| Research Abstract |
マウス固型腫瘍S-180,Colon38,B-16,B-16F10,Lewis肺癌を移植し、腫瘍血管透過性に関して高分子制癌剤のモデルとなるエバンスブルーまたは[^<51>Cr]標識アルブミンを静脈注射し、これらの腫瘍内集積性をNOスカベンジャーであるPTIO投与群とPTIO非投与群で定量した。S-180,Colon38,B-16F10腫瘍では、PTIO投与群に腫瘍血管透過性亢進の抑制が25-40%認められたが、B-16,Lewis肺癌では抑制傾向は認められなかった。これらの結果からNOが腫瘍血管透過性亢進作用を有することが判明し、癌腫により血管透過性亢進作用に対するNOの関与に差異があることが明らかになった。この差異は、血管透過性亢進作用にNO以外の腫瘍血管透過性因子、ブラジキニン、プロスタグランジン等の他の生体内因子が総合的に関与しているためと考えられる。このPTIOによる抑制はNO合成酵素阻害剤であるL-NAMEとほぼ同等の効果であった。またキニンアンタゴニスト(HOE140)、インドメサシンさらにPTIOの併用により腫瘍血管透過性を約75%抑制した。今回使用したPTIOやL-NAME、あるいはHOE140やシクロオキシゲナーゼ阻害剤だけでなく腫瘍血管透過性因子のアンタゴニスト(又はその抗体)等を併用させることで、総合的に腫瘍血管透過性亢進を正常組織レベルまで抑制可能と考えられる。
次にラット固型腫瘍(AH136B)をラット足背部に作成し、腸骨動脈よりカニュレーションでNO放出剤であるSNAPおよび[^<51>Cr]標識アルブミンを投与し、標識アルブミンの腫瘍内集積量を検討した。その結果、全身の血圧を低下させない程度のSNAP投与量(0.1mg/kg)では、SNAP非投与群と比較して標識アルブミンの腫瘍内集積量で約50%の増加が認められた。またこの系にアンジオテンシンIIを併用し昇圧すると、さらにその集積性を増強できた。この結果は、NOを用いることで高分子制癌剤をより多く腫瘍へ集積し得ることを示唆している。
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Research Products
(5 results)
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[Publications] H.Maeda et al.: "Enhanced vascular permeability in solid tumor is mediated b nitric oxide and inhibited by both new nitric oxide scavenger and nitric oxide synthase inhibitor" Japanese Journal of Cancer Research. 85. 331-334 (1994)
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[Publications] H.Maeda et al.: "Multiple functions of nitric oxide in pathophysiology and microbiology:analysis by a new nitric oxide scavenger" Journal of Leukocyte Biology. 56. 588-592 (1994)
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[Publications] L.W.Seymour et al.: "Influence of molecular weight on passive tumor-accumulation of a soluble macromolecular drug-carrier" European Journal of Cancer. (in press). (1995)
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[Publications] H.Maeda et al.: "Current Topics in Microbiology and Immunology (eds.H.Koprowski and H.Maeda)" Springer-Verlag,Heidelberg,Berlin, 14ページ (1994)
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[Publications] H.Maeda et al.: "Drug Absorption Enhancement (ed.A.G. de Boer)" Harwood Academic Publishers GmbH,Netherlands, 27ページ (1994)
