1994 Fiscal Year Annual Research Report
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06283204
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
高津 聖志 東京大学, 医科学研究所, 教授 (10107055)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
菊池 雄士 東京大学, 医科学研究所, 教務職員 (60262078)
等 泰道 東京大学, 医科学研究所, 助手 (10222241)
木梨 達雄 東京大学, 医科学研究所, 助手 (30202039)
宮崎 純一 東京大学, 医学部, 客員教授 (10200156)
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| Keywords | サイトカイン / マウス / レトロウイルス / 免疫不全症候群 / 伴性免疫不全 / Btk / IL-5レセプター / シグナル伝達 |
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| Research Abstract |
本研究は免疫担当細胞の生成や活性化機構を明らかにし、それを撹乱する要因を明らかにするとともに、その制御法を開発し、発癌(ウイルス感染誘発)抑制を試みることを目的としている。今年度これまでに、(1)マウスB白血病細胞の増殖や分化を促すIL-5のシグナル伝達系に関する研究、(2)細胞性免疫に関与するT細胞亜集団の生成や活性化に関与する抗原エピトープに関する研究、(3)マウスレトロウイルス(LP-BM5 MuLV)誘発免疫不全症候群(MAIDS)の発症遅延に関する研究で成果がえられている。
(1)IL-5は高親和性レセプター(α鎖とβcより構成される)を介してシグナル伝達される。α鎖はIL-5との特異的な結合に必須であるのみならず、シグナル伝達にも必須である。今年度、α鎖の細胞内ドメインのプロリン残基に富む領域(Pro-Pro-X-Pro)がシグナル伝達(増殖、チロシン残基のリン酸化、proto-oncogeneの発現誘導)に必須であること、3個のProのうち1個の存在がβcのdimerizationおよびJAK2キナーゼの活性化とリン酸化に必須であること、IL-5刺激に対応しSH2/SH3ドメインを有するシグナル伝達関連分子(Vav,Shc,HS1,PI-3 kinase)が速やかにリン酸化されることなどを初めて明らかにした。またIL-5刺激にともないBruton's tyrosine kinase(Btk)の活性化が見られ、Btk遺伝子に変異のあるXIDマウスのB細胞はIL-5に応答しないことが初めて明らかになった。
(2)ヒト型結核菌の死菌体で免疫されたマウスリンパ球を結核菌由来リコンビナント抗原で刺激し、その増殖とサイトカイン産生を調べた。結核死菌体で免疫するとα抗原に応答して増殖しIFNγやIL-2を産生するTH2亜集団が選択的に生成され、その50%以上が特定の抗原受容体(TcRVb11)を発現していることなどを初めて明らかにした。Vb11を発現するT細胞の増殖を惹起しうるα抗原の抗原エピトープも決定した。(3)LP-BM5 MuLV感染により誘発されるMAIDSの発症にはT細胞とB細胞が必須であること、Btkの変異を有しB細胞亜集団の欠損が知られている伴性免疫不全(XID)マウスはウイルス感染後のMAIDS発症が遅延すること、感染した野性マウスのB細胞をXIDマウスに移入するとMAIDSを発症させうることを明らかにした。
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[Publications] F.Imamura,他: "Structure of genomic DNA for murine IL-5 receptor α chain" DNA and Cell Biology. 13. 283-292 (1994)
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[Publications] S.Takaki,他: "Critical cytoplasmic domain of the IL-5R α chain and its function in IL-5-mediated growth signal transduction." Molewlar and Cellular Biology. 12. 7404-7413 (1994)
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[Publications] K.Miyake,他: "Murine B cell proliferation and protection from apoptosis with antilsody against a 105-KDa molewlan:Unresponsiveness of X-linked immunodeficient B cells" Journal of Experimental Medicine. 180. 1217-1224 (1994)
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[Publications] K.Takatsu,他: "Interleukin-5 and its receptor system in the immune system and inflammation" Advances of Immunology. 57. 145-190 (1994)
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[Publications] S.Satoh,他: "IL-5 receptor-mediated tyrosine phosphs rylation of SH2/SH3-containing proteins and activation of Brutons tyrosine and JAK2 Kinases" Journal of Experimental Medicine. 180. 2101-2111 (1994)
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[Publications] Y.Kikuchi,他: "Biochemical and functional characterization of soluble form of IL-5 receptor α (SIL-5Rα):Development of ELISA system" Journal of Immunological Methods. 167. 289-298 (1994)
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[Publications] K.Takatsu: "Interleukin-5 and Its Receptor:From Genes to Diseases." Landes Publishing Co (in press), (1995)
