1994 Fiscal Year Annual Research Report
サイトカインのシグナル伝達機構と標的遺伝子群の解析
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06283217
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Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
谷口 維紹 大阪大学, 細胞生体工学センター, 教授 (50133616)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
南 康博 大阪大学, 細胞生体工学センター, 助手 (70229772)
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| Keywords | IL-2シグナル伝達 / IL-2受容体 / チロシンキナーゼ / インターフェロン / IRF-1 / IRF-2 / 遺伝子ノックアウトマウス / 誘導型NO合成酵素 |
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| Research Abstract |
本年度の研究により、(1)IL-2Rγ鎖の“dominant negative"変異体を用いた解析から、IL-2シグナル伝達において、IL-2Rγ鎖の細胞内領域が必須の役割を担うことが明らかとなった。またIL-2シグナル伝達においてIL-2Rと物理的、機能的に共役しているチロシンキナーゼ(PTK)として、今回新たにSyk PTK及びJak1,Jak3 PRKsを同定することに成功した。Sky PTKは、IL-2Rβ鎖の細胞内領域と、Jak1,Jak3 PTKsは、それぞれIL-2Rβ鎖、IL-2Rγ鎖の細胞内領域と共役していることが明らかとなった。加えて、Sky PTKがIL-2刺激に伴うc-myc遺伝子の発現誘導に重要な役割を担うこと、及びJak3(おそらくはJak1も)がIL-2刺激に伴うG_1期からS期への細胞周期の進展に重要な役割を担うことを示唆する知見を得た。また、(2)IRF-1欠失マウス由来の線維芽細胞を用いた解析により、IRF-1が癌抑制遺伝子として機能すること、また細胞死の過程における重要な転写因子であることを明らかにした。さらに、IRF-1欠失マウスにおいて抗細菌、抗ウイルス作用の低下がみられることからIRF-1が生体制御において重要な役割を担うことが示された。また、IFN-α及びIFN-γ処理に伴うIFN誘導遺伝子の発現を調べた結果、IFN誘導遺伝子はその発現がIRF-1に依存した遺伝子(iNOS遺伝子等)と依存しない遺伝子(PKR遺伝子等)に分類されることを見いだした。加えて、ヒトIRF-1にはalternative splicingによるDNA結合領域変異体が存在し、MDS患者の約20%においてこの変異体の増加及び正常mRNAの消失が認められることから、この癌抑制遺伝子の新たな不活性化機構が類推された。
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[Publications] Nobuyuki Tanaka: "Celluar commitment to oncogene-induced transformation or apoptosis is dependent on the transcription factor" Cell. 77. 829-839 (1994)
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[Publications] Torr Kimura: "Involvement of the IRF-1 transcription factor in antiviral responses to interferons" Science. 264. 1921-1924 (1994)
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[Publications] Hisashi Harada: "Accelerated exon skipping of IRF-1 mRNA in human myelodysplasia;leukemia;a possible mechanism" Oncogene. 9. 3313-3320 (1994)
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[Publications] Tadaaki Miyazaki: "Functional activation of Jak1 and Jak3 by selective association with IL-2 receptor subnits" Science. 266. 1045-1047 (1994)
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[Publications] Yasuhiro Minami: "Protein tyrosine kinase Syk is associated with and activated by the IL-2 receptor,possible link with the c-mycinductic pathuay" Immunity. 2. 89-100 (1994)
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[Publications] Tadaaki Miyazaki: "Three distinct IL-2 signaling pathways mediated by bcl-2 c-myc and lck cooperate in hematopoietic cell proliferation." Cell. (in press).
