遺伝子多型に基づく発がん感受性の解析

1994 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 06283232
• Research Institution: Research Institute for Clinical Oncology, Saitama Cancer Center
• Principal Investigator: 川尻 要 埼玉県立がんセンター, 研究所生化学部, 部長 (50142112)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 渡辺 潤子 埼玉県立がんセンター, 研究所生化学部, 研究員 (60167137) ; 江口 英孝 埼玉県立がんセンター, 研究所生化学部, 研究員 (00260232) ; 林 慎一 埼玉県立がんセンター, 研究所生化学部, 研究員 (60144862)
• Keywords: CYP1A1 / GSTM1 / Ahレセプター / 遺伝子多型 / 発癌感受性 / p53 / Ki-Ras / 突然変異

Research Abstract

本年度は、(1)CYP1A1の発現量を調節している転写因子であるAh receptor(Ahr)の個人差を定量的(mRNAの発現量)及び定性的(遺伝子多型)に解析し遺伝的素因としての可能性を検討した。(2)CYP1A1、GSTM1の多型と肺癌の標的遺伝子と考えられるp53,Ki-Ras遺伝子の突然変異との関連性を喫煙を考慮して解析した。
(1)定量的RT-PCRをもちいてAhrの発現の臓器分布、発現量の個人差を調べた。その結果、肺での高発現と5倍程度の個人差及びCYP1A1の発現量との相関性がみられた。一方、TCDDやベンズピレンに応答しやすい系統のC57BLマウスのAhrは応答しにくいDBAのAhrにくらべアミノ酸が43残基少なく、さらに375残基のValがAlaに置換していることがリガンドに対する親和性を高めCYP1A1の誘導能などに影響を与えると考えられている。ヒトAhrにおいても同様な可能性があるのでPCR-SSCP法で多型を解析したがこれらの部位においては見られなかった。又、554残基のArgがLysに置換する多型は同定されたが肺癌との関連は見られなかった。
(2)喫煙経験のある肺偏平上皮癌(72名)及び腺癌(76名)においてCYP1A1の肺癌高感受性型の遺伝子型であるC型、Val型は低感受性型であるA型、IIe型にくらべそれぞれp53遺伝子で2倍、Ki-Ras遺伝子で3倍の高い割合で突然変異が生じていることが明らかになった。又、二つの遺伝子に突然変異を同時に持つ患者はC型、Val型で他の遺伝子型にくらべ10倍以上高いことが観察された。これらの遺伝子型ごとの標的遺伝子の変異はGSTM1多型の組み合わせで増幅された。

Research Products

• [Publications] Hayashi,S.-I.: "Interindividual difference in expression of human Ah receptor and related P450 genes." Carcinogenesis,. 15. 801-806 (1994)
• [Publications] Watanabe,J.: "Different regulation and expression of the human CYP2E1 gene due to the Rsa I polymorphism in the 5′-flanking region." J.Biochem.116. 321-326 (1994)
• [Publications] Eguchi,H.: "Molecular cloning of the human Ah receptor gene promoter." Biochem.Biophys.Res.Commun.203. 615-622 (1994)
• [Publications] Kawajiri,K.: "Genetic polymorphisms of drug-metabolizing enzymes and lung cancer susceptibility." Pharmacogenetics. (in press). (1994)
• [Publications] Kawajiri,K.: "Polymorphisms of human Ah receptor gene were not involved in lung cancer." Pharmacogenetics. (in press). (1995)
• [Publications] Watanabe,j.: "An Rsa I polymorphism in the CYP2E1 gene does not affect lung cancer risk in a Japanese population." Jpn.J.Cancer Res.86. 245-248 (1995)
• [Publications] Hayashi,S.-I.: "Expression of Ah receptor (TCDD receptor)during human monocytic differentiation." Carcinogenesis. (in press). (1995)
• [Publications] Kawajiri,K.: "Cytochrome P450:Biochemistry,Biophysics and Molecular Biology." John Libbey Eurotext, 8 (1994)
• [Publications] Kawajiri,K.: "Cytochrome P450:Metabolic and Toxicological Aspects" CRC Press(in press), (1995)