1994 Fiscal Year Annual Research Report

ポジショナルクローニングによる脊髄小脳変性症の発症機構の解明とモデル動物の作製

Research Project

Project/Area Number	06404030
Research Institution	Niigata University
Principal Investigator	辻省次新潟大学, 脳研究所, 教授 (70150612)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	田中一新潟大学, 脳研究所, 助手 (20251845) 保住功新潟大学, 医学部・附属病院, 助手 (20242430) 犬塚貴新潟大学, 医学部・附属病院, 講師 (50184734)
Keywords	遺伝性疾患 / 神経変性疾患 / 脊髄小脳変性症 / 動物モデル / CAG repeat / triplet repeat / トランスジェニックマウス / gene targetting
Research Abstract	本研究は,ヒトの神経系を侵す変性疾患の発症機構を解明し,その動物モデルを作製することを目的にしている。本年度は,遺伝性脊髄小脳変性症に属する歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症(DRPLA)に焦点をあて,その原因遺伝子の全長のヒトDRPLAcDNA,ヒトおよびstrain129マウスのゲノムDNA,全長のcDNAのクローン化を終了した。さらに,ヒトおよびマウスの全長のcDNAについては全構造解析を終了した。その結果,ヒトおよびマウスにおいて,CAG repeatは確かにタンパクへの翻訳領域に存在し,polyglutamineをコードしていることが判明した。データベースの検索からは,その機能を示唆するようなドメイン構造は見出されておらず,現在のところ,遺伝子産物の機能は不明である。現在,CAG繰り返し配列の増大した変異cDNAの作製を行っているところであり,平成7年度には,変異cDNAを有するトランスジェニックマウスの作成が可能になる予定である。ゲノムDNAについては,ヒトおよびマウスのゲノムDNAクローンの単離を終えており,平成7年度にその構造解析と,gene targettingを行う予定である。一方,CAG repeatの増大に関しては,歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症,Machado-Joseph病について詳細な解析を行い,これらの疾患の臨床像とCAG repeatの増大の程度との間には明瞭な負の相関関係があることを明らかにした。また父親が発症者であった場合に,その子に増大したCAG repeatがより不安定になることを見出し,CAG repeatの増大が病因となっている疾患に共通の現象であることを証明した。さらに,CAG repeat病に見られる不安定性の機序を解明する目的で,現在,CAG repeatの周辺の塩基配列の解析を行っており,CAG repeatの不安定性に影響するcis elementの同定を目指している。

Research Products
(8 results)

All Other

All Publications (8 results)

[Publications] Burke,J.R.,et al.: "Dentatorubral-pallidoluysian atrophy and Haw River syndrome." Lancet. 344. 1711-1712 (1994)
[Publications] Ichinose,H.,et al.: "Hereditary progressive dystonia with marked diurnal fluctuation caused by mutations in the GTP cyclohydrolase I gene." Nature Genet.8. 236-242 (1994)
[Publications] Naruse,S.,et al.: "Structures of the human and mouse growth inhibitory factorencoding genes." Gene. 144. 283-287 (1994)
[Publications] Fujigasaki,H.,et al.: "Mutational analysis of the amyloid precursor protein gene in Japanese familial Alzheimer's disease kindreds." Hum.Genet.93. 460-462 (1994)
[Publications] Sequeiros,J.,et al.: "Genetic linkage studies of Machado-Joseph disease with chromosome 14q STRPs in 16 Portuguese-Azorean kindreds." Genomics. 21. 645-648 (1994)
[Publications] Okuizumi,K.,et al.: "ApoE-ε4 and early-onset Alzheimer's disease." Nature Genet.7. 10-11 (1994)
[Publications] Nakano,R.,et al.: "A novel mutation in Cu/Zn superoxide dismutase gene in Japanese familial amyotrophic lateral sclerosis." Biochem.Biophys.Res.Commun.200. 695-703 (1994)
[Publications] Koide,R.,et al.: "Unstable expansion of CAG repeat in hereditary dentatorubralpallidoluysian atrophy(DRPLA)." Nature Genet.6. 9-13 (1994)

1994 Fiscal Year Annual Research Report

ポジショナルクローニングによる脊髄小脳変性症の発症機構の解明とモデル動物の作製

Principal Investigator

辻 省次 新潟大学, 脳研究所, 教授 (70150612)

Research Products

[Publications] Burke,J.R.,et al.: "Dentatorubral-pallidoluysian atrophy and Haw River syndrome." Lancet. 344. 1711-1712 (1994)

[Publications] Ichinose,H.,et al.: "Hereditary progressive dystonia with marked diurnal fluctuation caused by mutations in the GTP cyclohydrolase I gene." Nature Genet.8. 236-242 (1994)

[Publications] Naruse,S.,et al.: "Structures of the human and mouse growth inhibitory factorencoding genes." Gene. 144. 283-287 (1994)

[Publications] Fujigasaki,H.,et al.: "Mutational analysis of the amyloid precursor protein gene in Japanese familial Alzheimer's disease kindreds." Hum.Genet.93. 460-462 (1994)

[Publications] Sequeiros,J.,et al.: "Genetic linkage studies of Machado-Joseph disease with chromosome 14q STRPs in 16 Portuguese-Azorean kindreds." Genomics. 21. 645-648 (1994)

[Publications] Okuizumi,K.,et al.: "ApoE-ε4 and early-onset Alzheimer's disease." Nature Genet.7. 10-11 (1994)

[Publications] Nakano,R.,et al.: "A novel mutation in Cu/Zn superoxide dismutase gene in Japanese familial amyotrophic lateral sclerosis." Biochem.Biophys.Res.Commun.200. 695-703 (1994)

[Publications] Koide,R.,et al.: "Unstable expansion of CAG repeat in hereditary dentatorubralpallidoluysian atrophy(DRPLA)." Nature Genet.6. 9-13 (1994)

辻省次新潟大学, 脳研究所, 教授 (70150612)