1995 Fiscal Year Annual Research Report
活性型ビタミンDの受容体結合構造と生理活性発現に関する研究
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06453192
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
山田 幸子 東京医科歯科大学, 医用器材研究所, 教授 (10014078)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
山本 恵子 東京医科歯科大学, 医用器材研究所, 助手 (90147017)
清水 正人 東京医科歯科大学, 医用器材研究所, 助教授 (50126231)
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| Keywords | ビタミンD / 受容体 / 合成 / アナログ / 配座解析 / フッソ化 / ビタミンD結合蛋白 / 光異性化反応 |
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| Research Abstract |
1)前年度までに合成した4種の側鎖配座制御アナログ、22R-Me-1,25(OH)_2D_3(3),22S-Me-1,25(OH)_2D_3(4),22R-Me-20-epi-1,25(OH)_2D_3(5),22S-Me-20-epi-1,25(OH)_2D_3(6)の受容体(VDR)および血中のビタミンD輸送蛋白(DBP)に対する結合性を検討した。VDRに対する結合性は5、4、3、6の順であり、特に5は天然のホルモンである1,25(OH)_2D_3の約20倍の活性を示した。DBPに対する結合性は4が1とほぼ同等であったが、他は全て弱かった。以上の結果からVDRおよびDBPに結合するとき、要求されるビタミンDの側鎖の立体構造が明らかになった。
2)ビタミンDがVDRに結合するときのA環の立体配座と1α位の水酸基の立体的要求を明らかにするため、1β-及び1α-アルキル置換活性型ビタミンDの配座解析と合成を検討し、1β-及び1α-Me-1,25(OH)_2D_3並びに1β-及び1α-Bu-1,25(OH)_2D_3その合成に成功した。これら化合物のVDR結合性を検討した結果、いずれの極めて低い活性を示し、特に1,25(OH)_2D_3の1β位にメチル基を導入しただけでVDR結合性はほとんど消失することが判明した。
3)活性に必要な1α位の水酸基を導入するとプロビタミンDが新しい光異性化反応を行うことを見い出し、更に1位の水酸基の立体化学と光異性化反応様式との関係を明らかにした。
4)ビタミンD-SO_2付加体を経由する、19フッ素かビタミンDの合成法を開発した。
5)我々が新たに開発した新しい蛍光標識試薬を用いる、血中の活性型ビタミンDの蛍光定量法を初めて実用化した。
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[Publications] 山田幸子: "New photoisomerization of provitamin D caused by hydroxylation at C(1)" J.Chem.Soc.,Chem.Commun.423-424 (1995)
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[Publications] 石田博基: "Syntheses of 1-alkyl-1,25-dihydroxyvitamin D_3" J.Org.Chem.60. 1828-1833 (1995)
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[Publications] 山本恵子: "On the side chain conformation of 1α,25-dihydroxyvitamin D_3 responsible for binding to the receptor" Bioorg.Med.Chem.Lett.5. 979-984 (1995)
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[Publications] 堀内登: "Synthesis of 25-hydroxyvitamin D_3 26,23-lactone but not 24,25-dihydroxyvitamin D_3 from 25-hydroxyvitamin D_3 in opossum kidney cells treated with 1α,25-dihydroxyvitamin D_3" Horm.metab.Res.27. 83-89 (1995)
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[Publications] 清水正人: "Determination of 25-hydroxyvitamin D_3 in human plasma using a non-radioactive tetranorvitamin D analogue as an internal standard" J.Chromatogr.B.672. 63-71 (1995)
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[Publications] 清水正人: "新蛍光性ジエノフィルの合成並びにビタミンD、ビタミンA及びマイクロシスチンとの反応と蛍光分析への応用" 薬学雑誌. 115. 584-602 (1995)
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[Publications] 山田幸子: "ビタミンD代謝産物およびアナログの有機合成とその臨床応用" ビタミン. 70. 43-55 (1996)
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[Publications] 山本恵子: "Conformationally Restricted Analogs of la,25-Dihydroxyvitamin D3 and Its 20-Epimer:Compounds for Study of the Three-Dimensional Structure of Vitamin D Responsible for Binding to the Receptor" J.Med.Chem.39(in press). (1996)
