1994 Fiscal Year Annual Research Report
心筋細胞α_1受容体サブタイプと機能調節シグナル伝達分子機構
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06454155
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| Research Institution | Yamagata University |
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Principal Investigator |
遠藤 政夫 山形大学, 医学部, 教授 (40004668)
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| Keywords | 心筋細胞 / 陽性変力作用 / WB 4101 / クロルエチルクロニジン / メトキサミン / イノシトールリン脂質代謝 / フェニレフリン / α_1受容体サブタイプ |
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| Research Abstract |
心筋細胞α_1受容体は,種々の哺乳類心筋細胞において,カテコールアミンの陽性変力作用を仲介している。心筋細胞α_1受容体は,心筋細胞肥大や虚血再潅流時の不整脈発生に病態生理学的意義をもち,そのシグナル伝達機構に対する興味はにわかに高まった。心筋細胞においても,α受容体刺激は,イノシトールリン脂質(PI)代謝を促進し,その結果生ずるinositol 1,4,5-trisphosphate(IP_3)とdiacylglycerol(DGA)の細胞機能調節における生理的意義が,推定されている。
本研究では,心筋細胞収縮性を機能制御の指標として,PI代謝促進と収縮性修飾の特徴の関連性を,選択的α受容体アゴニストおよびアンタゴニストをもちいて検索した。ウサギ心室筋細胞においてはα_<1B>サブタイプが約60%を占める。このサブタイプはPI代謝促進に共役されており,クロルエチルクロニジン(10^<-7>-10^<-5>M)により選択的に拮抗される。一方,α_<1A>サブタイプは,(1)PI代謝促進に共役したWB 4101感受性受容体と,(2)PI代謝には共役していないが,フェレフリン(PE)の最大反応に関与している(+)-niguldipine感受性受容体が存在する。WB 4101および5-メチルウラピジルによる前者の受容体遮断は,PEの濃度反応曲線の右方平行移動を起こす。WB 4101は,PEによるPI代謝促進の約40%を遮断する。後者の受容体遮断は,PEの最大反応の約20%の抑制を引き起こす。Denopamineや低濃度のHV723は,後者の受容体サブタイプを選択的に遮断する。さらに,選択的α_<1A>サブタイプアゴニストのメトキサミン(ME)は,PI代謝促進作用とともに,α_<1A>サブタイプ刺激を介して,PI代謝促進にともなわれた陽性変力作用を,PI代謝促進作用に影響を与えずに,選択的に阻害する作用をもつことを見いだした。この作用は,受容体間のクロストークの可能性を示唆する重要な調節機序であることが推定され,現在さらにその調節の生理的意義を追求中である。
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[Publications] 小肥実: "On the mechanism of action of the beta-1 partial agonist denopamine in regulation of myocardial contractility:Effects on myocardial alpha adrenoceptors and intracellular Ca^<++> transients" J.Pharmacol.Exp.Ther.265. 1292-1300 (1993)
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[Publications] 遠藤政夫: "Inotropic effects of staurosporine,NA 0345 and H-7,the protein kinase C inhibitors on the rabbit ventricular myocardium:Selective inhibition of the positive inotropic effect mediated by α_1-adrenoceptors." Japan.J.Pharmacol.63. 17-26 (1993)
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[Publications] 小肥実: "Myocardial α_<1A>-adrenoceptor subtypes in rabbit:differentiaion by a selective antagonist,HV723." Eur.J.Pharmacol.250. 95-101 (1993)
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[Publications] 楊黄恬: "Dissociation of the positive inotropic effect of methoxamine from the hydrolysis of phosphoinositide in rabbit ventricular myocardium:a comparison with the effects of phenylephrine and the subtype of the alpha-1 adrenoceptor involved." J.Pharmacol.Exp.Ther.269. 732-742 (1994)
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[Publications] 河西秀雄: "Pharamcological properties of endothelin receptor subtypes mediating positive inotropic effects in rabbit heart." Am.J.Physiol.266. H2220-H2228 (1994)
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[Publications] 石幡明: "‘Species-related differences in inotropic effects of angiotensin II in mammalian ventricular muscle:receptors,subtypes and phosphoinositide hydrolysis." Br.J.Pharmacol.114. 447-453 (1995)
