1995 Fiscal Year Annual Research Report
ヒト脂肪酸酸化系諸酵素の系統的解析法の確立と3頭酵素欠損症の病因解明
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06454175
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| Research Institution | Shinshu University |
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Principal Investigator |
橋本 隆 信州大学, 医学部, 教授 (80009935)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
上条 桂樹 信州大学, 医学部, 助手 (10252074)
古田 秀一 信州大学, 医学部, 助手 (80126705)
宮沢 昌子 信州大学, 医学部, 助手 (20020745)
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| Keywords | ミトコンドリア / 脂肪酸酸化系酵素 / 先天代謝異常 |
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| Research Abstract |
脂肪酸酸化系の生理的、病態的役割について、酵素学的立場から研究してきた過程でミトコンドリア内膜結合型の新しい酵素である極長鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼとエノイル-CoAヒドラターゼ/3-ヒドロキシアシル-CoAデヒドロゲナーゼ/3-ケトアシル-CoAチオラーゼ3頭酵素(以下3頭酵素と略す)を発見し、かつこれら酵素の欠損症を見いだした。本研究ではこれら酵素欠損症について解析した。
1.極長鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ欠損症十数名の患者について、遺伝子変異を明らかにした。
2.ヒドラターゼ、デヒドロゲナーゼ、チオラーゼ活性を有するヒト酵素を精製し、分子的、触媒的性質を明らかにした。その過程で、新しいエノイル-CoAヒドラターゼと3-ヒドロキシアシル-CoAデヒドロゲナーゼを見いだした。
3.3頭酵素はエノイル-CoAヒドラターゼと3-ヒドロキシアシル-CoAデヒドロゲナーゼ活性を有するαサブユニットと3-ケトアシル-CoAチオラーゼ活性を有するβサブユニットからなる酵素複合体である。3頭酵素欠損症はタンパク質が存在し、デヒドロゲナーゼ活性のみが欠損するタイプとタンパク質がなく、3活性とも欠損するタイプに大別されることを明らかにした。前者の患者数は多く、かつその多くはαサブユニットのデヒドロゲナーゼ部位の点変異(G1528C)であることを示した。後者のタイプの患者は少ないがその病因はαサブユニットかβサブユニット何れかの変異のため、酵素複合体が形成されず、生合成された酵素タンパク質が急速に分解されることによることを明らかにした。
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[Publications] Lodeweijk IJlst: "Molecular basis of long-chain 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogense deficiency. Identification of the major disease-causing mutation in the α-subunit of the mitochondrial trifunctional protein." Biochim. Biophys. Acta. 1215. 347-350 (1994)
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[Publications] Toshiyuki Fukao: "Molecular basis of β-ketothiolase deficiency. Mudtations and polymorphisms in the human mitochondrial acetoacetyl-coenzyme A thiolase gene." Human Mutaion. 5. 113-120 (1995)
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[Publications] Toshifumi Aoyama: "Purification of human very-long-chain acyl-coenzyme A dehydrogenase and characterization of its deficiency in seven patients." J. Clin. Invest.95. 2465-2473 (1995)
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[Publications] Toshifumi Aoyama: "Cloning of human very-long-chain acyl-coenzyme A dehydrogenase and molecular characterization of its deficiency in two patients." Am. J. Hum. Genet.57. 273-283 (1995)
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[Publications] Lodeweijk IJlst: "Long-chain 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase deficiency. High frequency of the C1528C mutation with no apparent correlation with the clinical phenotype." J. Inher. Metab.Dis.18. 241-244 (1995)
