1994 Fiscal Year Annual Research Report
インターロイキン8の病態生理作用の確立と阻害物質の開発
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06454218
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| Research Institution | Kanazawa University |
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Principal Investigator |
松島 鋼治 金沢大学, がん研究所, 教授 (50222427)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
久野 耕嗣 金沢大学, がん研究所, 助手 (40242565)
向田 直史 金沢大学, がん研究所, 助教授 (30182067)
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| Keywords | インターロイキン8 / 炎症 / 組織破壊 / 好中球 / 抗炎症剤 / NFkB / 受容体 / 転写 |
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| Research Abstract |
IL8のウサギ炎症実験モデルを用いた病態生理作用の確立
我々は昨年度までにLPSによる皮膚炎、急性関節炎、肺再潅流障害時における好中球浸潤とそれにともなう臓器障害においてIL8が主な、本質的な因子であることをIL8に対する中和抗体を投与することによって実証している。今年度はさらに、BSAを免疫することによって作製した免疫複合体による急性腎炎にともなう蛋白尿の発症や、皮膚におけるMycobacterium感作ウサギでのツベルクリン反応時の好中球浸潤のみならずTリンパ球浸潤それらにともなう浮腫発症においてIL8が重要な関わりを有することを実証した。また、臓器移植時の再潅流障害と拒絶反応におけるIL8の役割を明らかにするために犬と豚IL8の大腸菌での発現を行い抗ヒトIL8抗体がこれらを中和することを確認した。
抗ヒトIL8抗体WS-4のヒト型化
マウス抗体であるWS-4の可変領域の相補性決定領域(Comlementarity Determining Region,CDR)のみをヒト可変領域に移植してヒト型化抗体IL8抗体の作製に基本的に成功した。ヒト型化抗体は、特異的にもとの抗体と同等の濃度でIL8の好中球への結合を抑制した。現在、CHO細胞での大量発現ならびにsingle chain化学を試みている。
IL8遺伝子活性化経路を標的にした抗炎症剤の開発
この間の我々の研究でIL8遺伝子の活性化にはNFKBが本質的に関与することが明らかになっている。我々はNFKB活性化経路を標的にして抗炎症剤を開発する有効な新しい試みとして今年度は完全なccll freeでのLPS依存性のNFkB活性化システムを作製することに成功した。
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[Publications] Okamoto,S-I.,et.al.: "The interleukin-SAP-1 and kB-like sites are genetic cnd targets of FK506-sensitive Pathway accompanies by calcium mobilization." J.Biol.Chem.269. 8582-8589 (1994)
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[Publications] Mukaida.N.,et al.: "Novel mechanism of Glucocorticoid-meciated gene repression:nucllear factor-kB is target for glucocrticoid -mediated interleukin 8 gene repression." J.Biol.Chem.269. 13289-13295 (1994)
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[Publications] Nakano,Y.,et.al.: "Protection against lethal bacterial infection in mice by monocyte-chemotactic and activating factor (MCAF)." Infect.Immunol.62. 377-383 (1994)
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[Publications] Wada,T.,et.al.: "Prevention of proteinuria by the administration of anti-interleukin 8antibody in experimental acute immune comples-induced golmerulonephritis." J.Exp.Med.180. 1135-1140 (1994)
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[Publications] Murayama,T.,et al.: "Enhancement of human cytomegaloxirus replication in a huiman lung fibrobiast cell line by interleukin 8." J.Virol.68. 7582-7585 (1994)
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[Publications] Yasumoto,K.,et.al.: "Molecular analysis of cytokine network involved in cachexia in colon 26 adenocarcinoma-bearing mice." Cancer Res.55. 921-927 (1995)
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[Publications] Ishikawa,Y.,et al.: "Establishment of lipopolysaccharide hikudependent muclear factor-kB activation in a cell-free system." J.Biol.Chem.270. 4158-4164 (1995)
