1995 Fiscal Year Annual Research Report
HLA-DR結合性ペプチドモチーフを応用したT細胞エピトープの同定
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06454222
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| Research Institution | Kumamoto University |
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Principal Investigator |
西村 泰治 熊本大学, 医学部, 教授 (10156119)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
松下 祥 熊本大学, 医学部, 助教授 (50167649)
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| Keywords | HLAクラスII分子 / 抗原ペプチド / 抗原提示 / 自己反応性T細胞 / 自己免疫症患 / 結合モチーフ / アナログペプチド / 免疫調節 |
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| Research Abstract |
乳幼児発症重症筋無力症患者集団および抗リン脂質自己抗体陽性のSLE患者集団では、HLA-DR9陽性者の頻度が有意に高い。そこでHLA-DR9が、自己抗原ペプチドを結合して、自己反応性ヘルパーT細胞に提示している可能性を考え、DR9結合性ペプチドの構造を解析した。DR9結合性ペプチドは、2個のアミノ酸を介在して位置する2個のDR9アンカー残基を有していた。N末端側のアンカー残基としては、他のDR分子と同様にTrp,PheおよびLeuなどの疎水性アミノ酸が許容され、C末端側のアンカー残基としては、疎水性のAla,Val,およびPheが強い結合性を示し、Leu,Trp,Proおよび中性親水性のAsnが弱い結合性を示した。特にSerが許容される点は、他のDR分子とは異なっていた。重症筋無力症における自己抗原の1つであるアセチルコリンレセプターα鎖、あるいは抗リン脂質抗体が認識する自己抗原であるβ2GP I分子中に、DR9結合性モチーフを有するアミノ酸配列をそれぞれ数10種類同定した。さらに前者の中に、重症筋無力症患者の末梢血Tリンパ球に、自己抗原性を示すペプチドを同定した。
HLA-DR分子により提示された非自己抗原ペプチドを、特異的に認識するヒトCD4^+T細胞クローンを用いて、その抗原ペプチドの1アミノ酸残基のみを、他のアミノ酸に置換したアナログペプチドに対する免疫応答を解析し、以下の成果を得た。1)HLA-DRへの結合に重要なアミノ酸残基を置換したアナログの約30%が、T細胞クローンに増殖応答を刺激した。しかし、TCRアンタゴニズムを示すアナログは、非常に稀であった。2)TCRによる認識に重要なアミノ酸残基を、特性が非常に類似したアミノ酸に置換した極く少数のアナログのみが、T細胞クローンに増殖応答を刺激したが、大多数のアナログは、これを刺激することはなかった。これらの非刺激性アナログの約50%は、TCRアンタゴニズムを発現した。さらに、このようなアナログのうち、ペプチドのC末端側のTCR認識アミノ酸残基を比較的に性質の似たアミノ酸に置換したものは、野生型ペプチドと同様に、T細胞に細胞容積ならびにCD4,CD11a,CD28,CD49dおよびCD95の細胞表面への発現を増強した。以上より、ヒトT細胞の応答は、単純なon/off型のものではなく、抗原ペプチドの微細な変化に対応して、質あるいは量的に変化することが示された。このような基礎的研究成果は、抗原ペプチドのアナログを用いた、病的T細胞応答の抑制などにも応用できるものと期待される。
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[Publications] Matsushita,S.,et al.: "HLA-DQ-binding peptide motifs. I. Comparative binding analysis of type II collagen-derived peptides to DR and DQ molecules of rheumatoid arthritis-susceptible haplotypes" Int.Immunol.(in press). (1996)
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[Publications] Murakami,S.,et al.: "Binding of Ras-or p53-derived peptides to HLA-DR molecules : possible candidates of targets for tumor specific Tlymphocytes" Immunol.Letters. (in press). (1996)
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[Publications] Horikawa,K.,et al.: "Cyclosporine-responsive pancytopenia and HLA class II alleles of a patient with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria." Int.J.Hematol.(in press). (1996)
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[Publications] Fujisao,S.,et al.: "Identification of HLA-DR9 (DRB1^*0901) -binding peptide motifs using a phage fUSE5 random peptide library." Human Immunol.(in press). (1996)
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[Publications] Ikagawa,S.,et al.: "Single amino acid substitutions on a Japanese cedar pollen allergen (Cryj I) -derived peptide induced alerations in human T cell responses and T cell receptor antagonism" J.Allergy Clin.Immunol.97. 53-64 (1996)
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[Publications] Matsuoka,M.,et al.: "ATL cells recognize self class II HLA antigens : implication to leukemogenesis." Leukemia. 9. 1338-1343 (1995)
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[Publications] 西村 泰治: "MHCクラスII結合性ペプチドとCD4^+T細胞活性" Molecular Medicine. 32. 114-125 (1995)
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[Publications] 西村 泰治、他: "アレルゲンに由来するアナログペプチドを用いたT細胞脱感作の可能性" 医学のあゆみ. 173. 633-639 (1995)
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[Publications] 西村 泰治: "インスリン自己免疫症候群:HLAクラスII結合性ペプチドの構造モチーフを手がかりとした自己抗原ペプチドの同定" Molecular Medicine. 32. 1320-1329 (1995)
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[Publications] 西村 泰治: "MHCクラスIIとペプチド" NEWメディカルサイエンス「MHC・ペプチドと症患」. 51-66 (1995)
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[Publications] Matsushita,S.,et al.: "Molecular mechanisms underlying HLA-DR-associated susceptibility to autoimmunity" Internatl.J.Cardiol. (in press.), (1996)
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[Publications] Nishimura,Y.,et al.: "HLA-DR binding peptides triggering autoimmunity and altered T cell responses." In “New research trends in immuno-logical diseases" eds. Minato,N.,Miyasaka,M and Yamamoto,K.,Academic Press, (Tokyo in press.), (1996)
