1994 Fiscal Year Annual Research Report
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06454263
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| Research Category |
Grant-in-Aid for General Scientific Research (B)
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| Research Institution | Yamaguchi University |
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Principal Investigator |
沖田 極 山口大学, 医学部, 教授 (70107738)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
増原 昌明 山口大学, 医学部附属病院, 医員
坂井田 功 山口大学, 医学部附属病院, 助手 (80263763)
安永 満 山口大学, 医学部, 講師 (90230234)
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| Keywords | 肝再生 / 細胞外マトリックス / コラーゲン / プロリルハイドロキシラーゼ / ハイドロキシプロリン |
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| Research Abstract |
本年度は、まず予備実験としてわれわれの使用するプロリルハイドロキシラーゼ阻害剤が、肝臓特異的にコラーゲンの合成を阻害するか、また薬剤の至適濃度を知るためにラットにおけるコリン欠乏食モデルをもちいて検討した。その結果、飼料中の薬剤濃度が0.02%(W/W)までは、濃度依存性に肝臓でのコラーゲンの沈着(線維化)を抑制することが判明した。すなわち、ラットをコリン欠乏食で16週間飼育すると高度の線維肝(肝硬変)が形成され、肝組織のコラーゲン量を反映するハイドロキシプロリンを測定すると、正常肝では200(μg/g liver)であるのに対し肝硬変では950(μg/g liver)まで増加する。これに対しプロリルハイドロキシラーゼ阻害剤を飼料に加えたものでは、0.02%(W/W)で650(μg/g liver)までコラーゲンの沈着を抑制することができた。しかもコラーゲンの沈着しなかったところは、肝実質細胞で置き換わっていた。このことは細胞の再生マーカーであるPCNAを染色したところ、0.02%のプロリルハイドロキシラーゼ阻害剤を加えた肝臓では、加えないものに対して約30%PCNA陽性細胞が増加していたことからも支持される。これらの結果(Carcinogenesis,15;2201-2206,1994)はわれわれの仮説である「細胞外マトリックス(コラーゲン)の合成を阻害すれば肝実質細胞の再生を促進できる」を裏ずけるデータである。さて、肝部分切除後のコラーゲンの合成は、切除後14日目ぐらいまで亢進することがわかった。まず、IV型コラーゲンのmRNAの発現が切除後1-2日目にピークを認め、III型コラーゲンのmRNAが24時間遅れでピークを迎える。さらに7日目と14日目に再度ピークを認めることが判明した。現在、肝切除後にプロリルハイドロキシラーゼ阻害剤を加えて、肝実質細胞の再生をBRDU染色で検討中である。
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[Publications] Okita K: "Dexamethasone inhibits induction of liver tumor necrosis factor-α mRNA and liver growth induced by lead nitrate and ethylene dibromide" Am J Pathol.145. 951-958 (1994)
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[Publications] Okita K: "Secretin prevents taurocholate-induced intrahepatic cholestasis." J Hepatol. 20. 750-754 (1994)
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[Publications] Okita K: "The use of Sho-saiko-to(TJ-9) for chemoprevention of chemical hepatocarcinogenesis in rats and discussion of its possible pharmacological action." Transgenica. 1. 39-44 (1994)
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[Publications] 沖田 極: "肝細胞壊死と再生のメカニズム" 病態生理. 13. 248-255 (1994)
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[Publications] 安永 満: "肝疾患における血中可溶性TNF-αレセプター(60kd)の測定意義" 肝臓. 35. 331- (1994)
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[Publications] Sakaida I: "Prevention of fibrosis reduces enzyme-altered lesions in the rat liver" Carcinogenesis. 15. 2201-2206 (1994)
