特発性心筋症におけるG蛋白質の遺伝子異常に関する研究

1994 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 06454283
• Research Institution: Hokkaido University
• Principal Investigator: 川口 秀明 北海道大学, 医学部・附属病院, 講師 (70161297)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 北畠 顕 北海道大学, 医学部, 教授 (00124769)
• Keywords: G蛋白質 / 心筋症 / 心不全 / βアドレナリン受容体 / 拡張型心筋症 / 遺伝子 / βアドレナリン受容体キナーゼ(βARK)

Research Abstract

研究の背景と目的:細胞は外界から種々の刺激を受けると、細胞膜受容体を介して細胞内に特異的情報を伝達する。βアドレナリン受容体刺激は、アデニレートシクレース系を介して細胞内に情報を伝達をする。われわれはすでに、心臓特異的な抑制性のGi α蛋白質が心不全および拡張型心筋症において増加することを報告しそのG蛋白質を精製している。McCune-Albright syndrome(polyostotic fibrous dysplasia,cafe au lait spot,sexual precocity,hyperfunction of multiple endocrine glandsを特徴とする症候群)では、Gs α遺伝子第8エクソンの201番目のアルギニンがヒスチジンまたはチステインに変化していることが報告された。この疾患では重症な心不全症状を呈し、原因不明の突然死を呈する患者が多く、Gs α遺伝子の201番目のpoint mutationはこの疾患の心臓でも認められている。G蛋白質の遺伝子異常の報告はこの疾患のみであるが、特発性心筋症にもこのような遺伝子異常の可能性はある。
本研究計画は心臓におけるG蛋白質のαサブユニットcDNAをクローニングし、従来報告されているシークエンスと比較しpoint mutationの有無を検討し、心筋肥大および特発性心筋症心筋においてどの様な病理学的意味を持つのかを検討する事にある。
研究成果:従来報告されているG蛋白質は細胞膜に存在しているのが通説である。本年度の研究において、心筋におけるG蛋白質のβサブユニットのうちβ3サブユニットは細胞質に存在していることが判明した。さらに心不全および心筋障害時には細胞質β3サブユニットは細胞膜にトランスロケーションする事が判明した。βアドレナリン受容体がダウンレギュレーションする際にβアドレナリン受容体キナーゼ(β ARK)が活性化され細胞膜にトランスロケーションされることが報告されている。β3はβ ARKと結合していることが示唆される。

Research Products

• [Publications] Hiroshi Okamoto: "Microdynamics of the phospholipid bilayer in cardiomyopathic hamster heart cell membrane" J Mol Cell Cardiol. 26. 211-218 (1994)
• [Publications] Kengi Iizuka: "Tranforming Growth Factor beta-1 Modulates the number of Bata Adrenergic Receptor in Cardiac Fibroblasts" J Mole Cell Cardiol. 26. 435-440 (1994)
• [Publications] Hirofumi Sawa: "Distribution of angiotensinogen in diseased human hearts" Mol Cell Biochem. 132. 15-23 (1994)
• [Publications] Shinnosuke Muramoto: "Cytosolic localization of β 3-subunit of heterotimeric GTP binding protein in rat hearts" Biochem Biophys Res Commun. 206. 799-804 (1995)
• [Publications] Hideaki Kawaguchi: "Renin angiotensin system in heart failure" J Mole Cell Cardiol. 27. 201-209 (1995)
• [Publications] Hideaki Kawaguchi: "The Cardiomyopathic heart" M.Nagano and N.S.Dhalla, 464 (1994)
• [Publications] Hideaki Kawaguchi: "The adapted heart" M.Nagano、N.Takeda and N.S.Dhalla, 520 (1994)