1995 Fiscal Year Annual Research Report
新しい免疫抑制剤の腎毒性発現におけるProtein Kinase Cの役割
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06454456
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| Research Institution | Yamanashi Medical University |
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Principal Investigator |
上野 精 山梨医科大学, 医学部, 教授 (30010193)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
久保寺 智 山梨医科大学, 医学部, 助手 (90195511)
多胡 紀一郎 山梨医科大学, 医学部, 講師 (60126117)
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| Keywords | Protein Kinase C / 免疫抑制剤 / 腎毒性 |
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| Research Abstract |
FK-506はシクロスポリンAと極めて類似した免疫抑制作用を有しているが、FK-506の免疫抑制機序に関しては最近さらに研究が進んでいる。FK-506がT細胞内に入るとFK-506結合蛋白質(FK-506-binding protein,immunophilin)に結合し、このFK-506-immunophilin複合体が、Ca^<++>、calmodulin存在化でcalcineurinを阻害してT細胞機能を抑制し免疫抑制作用を発揮すると考えらえている。しかしこの薬剤は有効血中濃度と副作用域濃度が近接しており特にその腎毒性が問題となる場合が多い。そこでFK-506の腎毒性発現の関し、腎組織内でのprotein kinaseC(以下PKC)の関与の可能ついてSD系ratを用い検討を加えた。
具体的には、FK-506腹腔内投与群(2.5mg/g体重投与群、5.0mg/g体重投与群)、対照群の腎臓を屠殺後直ちに摘出し、氷上で腎皮質、腎髄質に分け各組織抽出液のPKC活性および、phorbolester受容体としての各組織抽出液のBmax(PKC総量)、Kd(解離定数)を測定、比較した。現時点でFK-506(5.0mg/g体重)投与群のBmax(PKC総量)が対照群に比較してやや低値傾向があるが有意差は認めていない。PKC活性に関しては、FK-506腹腔内投与群、対照群で全く差を認めていない。この原因について考察していみると、FK-506投与量が未だ少ない、シクロスポリンAとは作用機序が違うといった可能性が考えられるが、さらにPKCには現時点で少なくとも7種類のisozymeが確認されておりFK-506投与によって7種のisozymeすべてには変化が生じず、数種のisozymeにのみ変化が生じている可能性もある。さらにこの研究を続行する予定であるが、今後PKCisozymeを分離するchromatographyを用いた実験も必要になってくる可能性がある。
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