1994 Fiscal Year Annual Research Report
アミロイド前句躯体蛋白質分泌酵素仮説の遺伝子変異マウスによる検証
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06454693
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Grant-in-Aid for General Scientific Research (B)
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
糸原 重美 京都大学, ウイルス研究所, 助教授 (60252524)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
池田 敏男 京都大学, ウイルス研究所, 助手 (80252526)
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| Keywords | ゲラチナーゼ / ノックアウトマウス / アルツハイマー / アミロイド蛋白質 |
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| Research Abstract |
アルツハイマー病の病変部に蓄積されるβA/4蛋白質は膜結合型レセプター様の前駆体蛋白質(βAPP)として合成された後、蛋白分解酵素により異常なプロセスを受けて生成される。横浜市立大学木原生物学研究所の宮崎香博士らは生化学的研究からGelatinase AがβAPPの強い分泌酵素活性を持つ可能性を示唆し、アルツハイマー病の発症機構に関与しうるとする重要な仮説を提唱している(Nature 362,839-841,1993)。この研究では、Gelatinase A遺伝子欠損変異マウスを作成し、この仮説を直接的に検証することを目的としている。平成6年度(初年度)においてGelatinase AのゲノミックDNAをマウス129系統から単離し、これを元にターゲッティングベクターを構築し、相同性組換え機構によってGelatinase A遺伝子座に欠損変異を導入したマウス胚性幹細胞クローンを得た。このクローンをマウス初期胚に注入して得られた生殖系列キメラ個体を得て、変異体マウスの子孫を得た。研究は当初の予定どうり進展しており、100%の達成度といえる。この変異体の発生とAPPの代謝について解析する予定である。また併せて、マウスの行動学的性状についても解析する。
また、平成6年度においては、アルツハイマー類似疾患であるプリオン病の病理発生機構におけるグリア酸性繊維性蛋白質(GFAP)の関与の仮説について、GFAP欠損変異マウスを用いて検証し、その仮説を明瞭に否定した。
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