エンドセリン受容体の選択的作動薬・拮抗薬の開発と実用化

1995 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 06556050
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 唐木 英明 東京大学, 農学部, 教授 (60011912)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 岡田 敏一 日本チバガイギー, 国際科学研究所, 研究員 ; 松田 譲 協和発酵, 東京研究所, 研究員 ; 局 博一 東京大学, 農学部, 助教授 (30142095) ; 菅野 茂 東京大学, 農学部, 教授 (70111482) ; 尾崎 博 東京大学, 農学部, 助教授 (30134505)
• Keywords: エンドセリン / 血管 / 気管

Research Abstract

エンドセリンA受容体とB受容体のサブタイプを認識する特異的な拮抗薬を探す目的で、各種の拮抗薬の作用を検討した。ラット大動脈はA受容体を持つが、ET-1が強い収縮作用を、ET-3が弱い収縮作用を示し、sarafotoxin S6c(STX)とIRL1620(IRL)は無効であった。BQ-123、[Thr^<18>, γMeLeu^<19>]-ET-1(TM)はこれらの収縮を強く抑制し、BQ-788は弱い抑制作用を示したが、RES-701-1(RES)は無効であった。血管内皮はB受容体を介して一酸化窒素を遊離し、筋を弛緩させるが、ET-1、ET-3、STX、IRLがほぼ同濃度で弛緩作用を示した。RES、BQ-788、TMおよびB受容体脱感作がこれを抑制した。ウサギ伏在静脈は収縮性のA、B両受容体を持つが、すべての作動薬がほぼ同濃度で収縮を起こした。RESはIRLの作用だけを抑制し、BQ-788とB受容体脱感作はET-3、STX、IRLの作用を抑制し、TMはすべての作動薬の作用を抑制した。ウサギ気管でもすべての作動薬がほぼ同濃度で収縮を起こした。RESはET-3とIRLの作用を抑制し、BQ-788とB受容体脱感作はET-3、STX、IRLの作用を抑制し、TMはすべての作動薬の作用を抑制した。静脈と気管ではBQ-123は無効であったが、B受容体を脱感作した上でBQ-123を投与すると、ET-3収縮はほぼ完全に抑制され、ET-1収縮は一部抑制された。残りのET-1収縮はTMで抑制された。以上の成績から、ラット大動脈は収縮性のA1受容体を、血管内皮は弛緩性のB1受容体を、ウサギ伏在静脈と気管は収縮性のA1、A2、B1およびB2受容体すべてを持つこと、ET-1はすべての受容体を刺激し、ET-3はA1、B1、B2受容体を刺激し、IRLはおもにB1を、STXはおもにB2受容体を刺激すること、さらに、BQ-123はA1受容体の、RESはB1受容体の、BQ-788はB1およびB2および弱いA1拮抗作用を持つこと、TMはすべての受容体の拮抗薬であることが示唆された。

Research Products

• [Publications] Karaki H. et al.: "Effects of a potent, non-selective endothelin receptor antagonist on the isolated blood vessels." Biochem. Biophys. Res. Commun.212. 421-427 (1995)
• [Publications] Miasiro et al.: "Heterogeneous endothelin receptors wediate relaxation and contraction in the guinea-pig ileum." European Journal of Pharmacology. 285. 247-254 (1995)
• [Publications] Yoneyama et al.: "Endothelin ET_A and ET_B receptors facilitating parasympatne neurotransmission in the rabbit trachea." J. Pharmacol Exp. Ther. 275. 1084-1089 (1995)
• [Publications] Sudjarwo et al.: "Role of protein kinase C on the endothelin-induced contraction in the rabbit saphenous vein" European Journal of Pharmacology. 294. 261-269 (1995)
• [Publications] Sudjarwo et al.: "Coupling of the endothelin ET_A and ET_B receptors to Ca mobilization and Ca sensitization in vasalar smouth muscle" European Journal of Pharmacology. 289. 197-204 (1995)
• [Publications] Yoneyama et al.: "Subtypes of endothelin ET_A and ET_B receptors mediating tracheal smooth muscle contraction." Biochem. Biophys. Res. Commun.207. 668-674 (1995)