1994 Fiscal Year Annual Research Report
LDL変性とスカベンジャー受容体経路の抑制による動脈硬化治療法の開発
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06557054
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
児玉 龍彦 東京大学, 医学部(病), 助手 (90170266)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
北 徹 京都大学, 医学部, 教授 (60161460)
土井 健史 大阪大学, 薬学部, 助教授 (00211409)
松橋 信行 東京大学, 医学部(病), 助手 (10221590)
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| Keywords | コレステロール / マクロファージ / 動脈硬化 / 発生工学 / ジーンターゲッティング / スカベンジャー受容体 / リポ蛋白 / 抗酸化剤 |
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| Research Abstract |
スカベンジャー受容体経路を介する動脈硬化の進展抑制治療法の開発のため、(1)スカベンジャー受容体欠損マウスなどマウス発生工学を用いた動脈硬化実験系の樹立、(2)薬物のスクリーニングと治療効果の実験動物での検討.(3)スカベンジャー受容体の接着因子作用の解析とそのマクロファージ集積抑制への応用の検討を進めた.その結果次のような具体的成果をあげ順調に実験が進展しつつある.
(1)動脈硬化実験動物系の開発
平成6年度の最大の成果はスカベンジャー受容体欠損マウスの樹立に成功し、スカベンジャー受容体欠損がアセチルLDLのみならず、酸化LDL、バクテリアのエンドトキシンの構成要素であるLPS.糖尿病における血管障害に関与すると考えられるAGEなど広範な異物処理に関わること、ホモの解析からこの欠損のみではすぐに致死的影響はみられないことがわかったことである.さらに、LDL受容体欠損マウスおよびアポE欠損マウスなど動脈硬化進展モデルのコロニー化に成功し、これを用いての抑制剤効果検討が開始されている.
(2)抑制薬剤のスクリーニング
660種類以上の抗酸化化合物のスクリーニングが進展しつつあり、従来からしられるブロブコールと同様WHHLウサギでアテローム形成抑制に有効な化合物が選択された.さらにブロブコールはLDL欠損症モデルでの著効がしられるが、アポE欠損マウスでは玉にアテローム病変促進作用をもつことがわかった.しかし、新規開発抗酸化剤ではアポE欠損マウスでもアテロームを悪化させないものがあり、その差異が注目される.
(3)スカベンジャー受容体の接着因子作用
スカベンジャー受容体の変異体を遺伝子工学的に作成し、この作用がコインドコイル構造によりになわれることがわかり、リガンド結合のコラーゲン構造とはことなることがわかった.さらにIN VIVOでも接着に重要なことが証明され動脈硬化抑制のうえで重要な基礎となると思われた.
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[Publications] T.Mori,T.Kodama et al: "Endocytic pathway of scavenger receptor vi trans-Golgi system in bovine alveolar macrophages" Lab.Invest.71. 409-416 (1994)
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[Publications] T.Doi,T.Kodama et al: "The histidine interruption of an α-helical coiled coil allosterically mediates a pH dependent ligand dissociation from macrophage" J.Biol.Chem.268. 25598-25604 (1994)
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[Publications] Y.Kawabe,T.Kodama et al: "Sterol mediated regulation of SREBP-1a,1b,1c and SREBP2 in cultured human cells" Biochem.Biophys.Res.Comm.202. 1460-1467 (1994)
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[Publications] Y.Kawabe,T.Kodama et al: "Oxidation-induced aggregation of rabbit low-density lipoprotein by azo initiator." Arch.Biochim.Biophys.310. 489-496 (1994)
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[Publications] J.Luoma,T.Kodama et al: "Expression of a2-macroglobulin receptor/low density lipoprotein receptor related protein and scavenger receptor in human" J.Clin.Invest. 93. 2014-2021 (1994)
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[Publications] Y.Kurihara,T.Kodama et al: "Disruption of mouse endothelin-1 gene results in lethality and craniofacial anomaly in homozygotes and elevated blood press/e in heterozygotes." Nature. 368. 703-710 (1994)
