1995 Fiscal Year Annual Research Report

LDL変性とスカベンジャー受容体経路の抑制による動脈硬化治療法の開発

Research Project

Project/Area Number	06557054
Research Institution	University of Tokyo
Principal Investigator	児玉龍彦東京大学, 医学部(病), 助手 (90170266)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	北徹京都大学, 医学部, 教授 (60161460) 土井健史大阪大学, 医学部, 助教授 (00211409) 和田洋一郎東京大学, 医学部(病), 医員中島淳東京大学, 医学部(病), 医員松橋信行東京大学, 医学部(病), 助手 (10221590)
Keywords	マクロファージ / スカベンジャー受容体 / アテローム性動脈硬化 / LDL / 抗酸化剤 / コラーゲン / 泡沫細胞 / 酵素ラジカル
Research Abstract	今年度は昨年開発された新規LDL抗酸化剤ALO-1のアテローム性動脈硬化ならびにPTCA後の再狭窄予防への応用をin vitroとin vivoで進めた.ALO-1はWHHLウサギでアテローム予防効果がみられたが、マウス実験系でもLDL受容体欠損マウスで黄色腫の形成抑制を認めた.一方従から知られる抗酸化剤プロブコールはLDL受容体欠損マウスおよびアポE欠損マウスでは、黄色腫ならびにアテロームの悪化を認め、実験動物種によって抗酸化剤の作用機構に差異が認められた.PTCA後の再狭窄予防作用はALO-1が最も強い効果を示した.ALO-1は平滑筋細胞の増殖因子や血清刺激による増殖を抑制する強い作用をもち、内膜傷害後の内膜肥厚を抑制する. スカベンジャー受容体経路の抑制の効果はスカベンジャー受容体欠損マウスを作成し、これをLDL受容体欠損マウスまたはアポE欠損マウスと交配して進めた.その結果I型、II型のスカベンジャー受容体が欠損してもマクロファージは泡沫細胞化し、アテロームは形成されることがわかった.スカベンジャー受容体関連遺伝子群には、I、II型とよく類似したMARCO、CD36、SR-B1、CD68などの存在が報告されており、I型II型だけを抑制しても動脈硬化抑制には困難であると考えられ、LDLの変性自体を抑制する方向が有力と思われた.この点からもALO-1などのLDL変性抑制剤は有望であり、その臨床応用がいよいよ可能となってきたことは重要な成果と思われる.

Research Products
(6 results)

All Other

All Publications (6 results)

[Publications] Mato, M, Kodama T et al: "Involvement of specific macrophage lineage cells surrounding arterioles in barrier and scavenger function in brain cortex." Proc. Natl. Acad. Sci USA.in press (1996)
[Publications] Terauchi, Y, Kodama T et al.: "Pancreatic B-cell-specific targeted disruption of glucokinase gene." J Biol. Chem.270. 30253-6 (1995)
[Publications] Shimokawa, T. Kodama, T et al.: "Determination of mRNA levels of cholesterol biosynthesis enzymes and LDL receptor using ribonuclease protection assay" J. Lipid Res.36. 1919-24 (1995)
[Publications] Kume, S. et al.: "Immunohistochemical and ultrastructural detection of advanced glycation end products in atherosclerotic lesions of human aortawith a novel specific monoclonal antibody" Am. J. Patol.654-667 (1995)
[Publications] Araki, N, et al.: "Macrophage scavenger receptor mediates the endocytic uptake and degradation of advanced glycation end products of the maillard reaction" Eur. J. Biochem. 230. 408-415 (1995)
[Publications] Wada, Y. et al.: "Structure and function of macrophage scavenger receptors" Ann. N. Y. Acad. Sci.748. 226-239 (1995)

1995 Fiscal Year Annual Research Report

LDL変性とスカベンジャー受容体経路の抑制による動脈硬化治療法の開発

Principal Investigator

児玉 龍彦 東京大学, 医学部(病), 助手 (90170266)

Research Products

[Publications] Mato, M, Kodama T et al: "Involvement of specific macrophage lineage cells surrounding arterioles in barrier and scavenger function in brain cortex." Proc. Natl. Acad. Sci USA.in press (1996)

[Publications] Terauchi, Y, Kodama T et al.: "Pancreatic B-cell-specific targeted disruption of glucokinase gene." J Biol. Chem.270. 30253-6 (1995)

[Publications] Shimokawa, T. Kodama, T et al.: "Determination of mRNA levels of cholesterol biosynthesis enzymes and LDL receptor using ribonuclease protection assay" J. Lipid Res.36. 1919-24 (1995)

[Publications] Kume, S. et al.: "Immunohistochemical and ultrastructural detection of advanced glycation end products in atherosclerotic lesions of human aortawith a novel specific monoclonal antibody" Am. J. Patol.654-667 (1995)

[Publications] Araki, N, et al.: "Macrophage scavenger receptor mediates the endocytic uptake and degradation of advanced glycation end products of the maillard reaction" Eur. J. Biochem. 230. 408-415 (1995)

[Publications] Wada, Y. et al.: "Structure and function of macrophage scavenger receptors" Ann. N. Y. Acad. Sci.748. 226-239 (1995)

児玉龍彦東京大学, 医学部(病), 助手 (90170266)