1995 Fiscal Year Annual Research Report
新しい作用機序を有する経口血糖降下剤の開発と糖尿病治療への応用-膵β細胞電位依存性カルシウムチャネルに作動する薬剤-
| Project/Area Number |
06557057
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| Research Institution | KYOTO UNIVERSITY |
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Principal Investigator |
清野 裕 京都大学, 医学研究科, 教授 (40030986)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
堀越 大能 三共株式会社, 第一生物学研究所, 主任研究員
石田 均 京都大学, 医学研究科, 助手 (80212893)
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| Keywords | 膵β細胞 / インスリン分泌 / 糖尿病 / パッチクランプ法 / 電位依存性Ca^<2+>チャネル / 細胞内カルシウム濃度 / 経口血糖降下剤 |
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| Research Abstract |
糖尿病患者の大多数を占めるインスリン非依存型糖尿病(NIDDM)患者の治療には、従来より経口血糖降下剤としてsulfonylurea(SU)剤が広く用いられている。しかしながら、そのかなりの症例でSU剤に対する二次無効が生じ、血糖コントロールが困難になるため、新たな作用機序を有する経口血糖降下剤の開発が望まれる。NIDDMの膵β細胞ではブドウ糖刺激に対するインスリン分泌不全が認められるものの、一方ではブドウ糖以外の分泌刺激に対しては分泌はむしろ亢進していることが知られている。そこでインスリン分泌機構において重要な地位を占めている細胞内Ca^<2+>の流入口である電位依存性Ca^<2+>チャンネル(VDCC)活性についてPatch clamp法を用いて直接的な検討を加えたところ、NIDDNモデル動物のGKラットより得た膵B細胞において脱分極刺激に対する内向きCa^<2+>電流の増大を認めた。一方過剰なCa^<2+>loadingは細胞のprogrammed deathを助長する可能性が考えられているため、次いで、electrically permeabilized isletsを用いて人為的に細胞内Ca^<2+>濃度を制御する系をにより、細胞内Ca^<2+>上昇以降の分泌過程の変化について検討を加えた。その結果NIDDMの膵β細胞では、この過程の機能亢進が認められ、VDCC活性の脱分極刺激に対する増大と合わせて、ブドウ糖以外の脱分極刺激に対するインスリン分泌の亢進のmolecular basisを形成しているものと考えられた。以上より新しい作用機序をするインスリン分泌増強剤として、VDCCアゴニスト以外に細胞内Ca^<2+>上昇以降の分泌過程を増強し得る薬剤の開発が望まれる。その一つの可能性として、Ca^<2+>感受性増感剤である心不全治療薬のpimobendanが細胞内Ca^<2+>濃度に変化を与えることなくインスリン分泌を増強させることが明らかとなった。この範疇に入る薬剤が、β細胞に負担を与えることなくインスリン分泌増強を生じる新たな糖尿病治療薬となり得ることが期待される。
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[Publications] K. Masuda, et al.: "Effects of troglitazone (CS-045) on insulin secretion in isolated rat pancreatic islets and HIT cells: an insulinotropic mechanism distinct from glibenclamide." Diabetologia. 38(1). 24-30 (1995)
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[Publications] Y. Ihara, et al.: "Molecular diversity and functional characterization of voltage-dependent calcium channels (CACN4) Expressed in Pancreatic β-cells." Mol Endocrinol. 9(1). 121-130 (1995)
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[Publications] N. Inagaki, et al.: "Cloning and functional characterization of a novel ATP-sensitive potassium channel ubiquitously expressed in rat tissues, including pancreatic islets, pituitary, skeletal muscle, and heart." J Biol Chem. 270(11). 5691-5694 (1995)
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[Publications] Y. Okamoto, et al.: "Hyperresponse in calcium-induced insulin release from electrically permeabilized pancreatic islets of diabetic GK rats and its defective augmentation by glucose." Diabetologia. 38. 772-778 (1995)
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[Publications] Y. Yamada, et al.: "The structures of the human calcium channel α1 subunit(CACNLlA2) and β subunit (CACNLB3) genes." Genomics. 27. 312-319 (1995)
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[Publications] N. Inagaki, et al.: "Expression and role of ionotropic glutamate receptors in pancreatic islet cells." FASEB J. 9(5). 686-691 (1995)
