肥満症、糖尿病、過食症の治療薬としての非ペプチド性ブリミン(NPY)拮抗剤の開発

1994 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 06557060
• Research Institution: Kobe University
• Principal Investigator: 乾 明夫 神戸大学, 医学部, 助手 (80168418)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 植本 雅治 神戸大学, 医学部付属病院, 講師 (90176644) ; 佐野 公彦 神戸大学, 医学部付属病院, 講師 (40205993) ; 越谷 和雄 山之内製薬株式会社, 第一創薬研究所, 主任研究員 ; 山口 時男 山之内製薬株式会社, 第一創薬研究所, 主管研究員 ; 間瀬 年康 山之内製薬株式会社, 第一創薬研究所, 所長
• Keywords: Neuropeptide Y / ブリミン / アンタゴニスト / 糖尿病 / 肥満 / 摂食障害

Research Abstract

1)ペプチド性のブリミン(NPY)アナログとして,小分子のNPY octapeptide analog(BACO・Bulimin Agonist of Cyclic Octapeptide)の作製に成功した。BACOはY_1受容体のみに特異的な世界で初めてのNPY C端アナログであり,脳室内投与により摂食を促進することを確認した(投稿中)。現在そのアンタゴニスト化をめざしている。
BACOはY_1受容体特異的アゴニストであるが,驚いたことに摂食促進作用は有するが血管収縮作用は有さない。この2つの作用は従来Y_1受容体を介するとされてきたが、Y_1受容体の多様性が示唆された。従って今後は,食を駆動するY_1受容体(ブリミン受容体)のクローニングが是非必要と考えている。
非ペプチド性としては,Y_1受容体拮抗剤の開発に成功した。Y_1受容体を発現するSK-N-MC細胞において,NPY結合を10^<-7>M(IC_<50>)程度で抑制し,NPYのcAMP抑制作用を解除することを確認している。現在摂食や血管収縮に及ぼす作用を検討中である。
非ペプチド性のY_1受容体特異的拮抗剤を得たが,この化合物は脳内移行性が悪いことが判明した。従って,動物実験レベルではNPY及びY_1受容体の生理機能の解明に極めて有用であるが,臨床応用に関しては構造の異なるもしくは修飾した化合物が必要であり,現在検討中である。

Research Products

• [Publications] Akio Inui et al.,: "Cyclic octapeptide analog of NPY as a bulimin agunist" Proceedings of 15th 1DF Cogress(in press).
• [Publications] 乾 明夫: "Bulimin受容体" 臨床医. 20. 110-112 (1994)