1995 Fiscal Year Annual Research Report
サイトカイン類の効率的な薬効発現を目指したドラッグデリバリーシステムの開発
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06557132
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| Research Institution | Faculty of Pharmaceutical Sciences, University of Tokyo |
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Principal Investigator |
杉山 雄一 東京大学, 薬学部, 教授 (80090471)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
並木 充夫 住友製薬株式会社, 総合研究所, 副主任研究員
山中 正己 帝京大学, 医学部, 教授 (20082109)
中村 敏一 大阪大学, 医学部, 教授 (00049397)
加藤 将夫 東京大学, 薬学部, 助手 (30251440)
寺崎 哲也 東京大学, 薬学部, 助教授 (60155463)
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| Keywords | サイトカイン / 増殖因子 / ポリペプチド / 体内動態 / クリアランス / ドラッグデリバリーシステム |
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| Research Abstract |
本年度は前年度に引き続き、強力な肝増殖活性を有し肝疾患治療薬としてその開発が期待されている肝細胞増殖因子(以下HGFと略)のクリアランス機構の解明とそのドラッグデリバリーシステム(DDS)の開発を試みた。さらに、抗癌剤治療における主要な副作用の一つである骨髄抑制の治療薬として開発が進められている顆粒球コロニー刺激因子(以下G-CSFと略)誘導体についても同様の検討を行った。HGFのクリアランス機構の性質を明かにする目的で肝部分切除ラットにおける体内動態を検討したところ、HGFのクリアランス機構として肝臓における受容体介在性の取り込み機構および非特異的取り込み機構の存在が明かになり、さらに部分肝切除という肝病態に対して前者のメカニズムは大きく阻害される一方で後者のメカニズムは病態時においても正常時と同等なレベルであることが示された(Am. J. Physiol. に報告)。さらに後者のメカニズムは肝臓の実質細胞ばかりでなく、非実質細胞にも存在し、特に治療を目的とした比較的高投与量の条件下において、実質細胞によるクリアランスと同程度の寄与を示すことが明かとなった(Pharm. Res. に報告)。後者の取り込み機構を阻害する目的でHGFとヘパリンとの複合体を調製し、ANIT処理肝障害モデルラットに投与してその効果を検討したところ、複合体はHGF単独よりも肝逸脱酵素(GOT, GPT, ALP, LAP)レベルを大きく低下させることが明かとなった(投稿準備中)。このことはこの複合体がHGFよりも低投与量でHGFと同等ないしはそれ以上の効果を示す有効なDDSとなることを示唆した。しかしながら、肝増殖促進活性をin vivoでLabeling index法により検討したところ、HGFと大きな差は観察されず、増殖作用を目的とする治療においてはさらなるDDSの改良が必要であることが明かとなった。G-CSF誘導体のクリアランス機構の解明を目的として体内動態解析を行ったところ、肝臓や腎臓ではなく骨髄における受容体介在性取り込み機構が主要なクリアランス機構であることが明かとなった(Am. J. Physiol. および J. Pharmacol. Exp. Ther. に投稿)。
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[Publications] Ke-Xin Liu: "Change in hepatic handling of hepatocyte growth factor during liver regeneration in rats." American Journal of Physiology. 269. G745-G753 (1995)
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[Publications] Ke-Xin Liu: "Contribution of parenchymal and non-parenchymal liver cells to the clearance of hepatocyte growth factor from the circulation in rats." Pharmaceutical Research. 12. 1737-1740 (1995)
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[Publications] Takashi Kuwabara: "Saturable uptake of a recombinant human granulocyte colony-stimulating factor derivative, nartograstim, by the bone marrow and spleen of rats in vivo." Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 273. 1114-1122 (1995)
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[Publications] Takashi Kuwabara: "Receptor-mediated clearance of G-CSF deribvative nartograstim in bone marrow of rats." American Journal of Physiology. 269. E1-E9 (1995)
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[Publications] Takashi Kuwabara: "Renal clearance of a recombinant granulocyte colony-stimulating factor, nartograstim, in rats." Pharmaceutical Research. (印刷中).
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[Publications] Yukio Kato: "Kinetic analysis of receptor-mediated endocytosis(RME) of proteins and peptides: Use of RME as a drug delivery system." Journal of Controlled Release. (印刷中).
