1994 Fiscal Year Annual Research Report

パーキンソン病態時に出現するドーパ受客体の発現系確立と関連治療薬の開発

Research Project

Project/Area Number	06557143
Research Institution	Yokohama City University
Principal Investigator	三須良實横浜市立大学, 医学部, 教授 (10025687)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	小島淳之住友製薬, 創業第2研, 主席富士薫京都大学, 化学研究所, 教授 (20027056) 宮前丈明横浜市立大学, 医学部, 助手 (00239435) 植田弘師横浜市立大学, 医学部, 助教授 (00145674)
Keywords	L-ドーパ / L-ドーパメチルエステル / L-ドーパメチルエステル誘導体 / 線条体微量透析 / 内因性アセチルコリン遊離 / パーキンソン病モデル / アフリカツメガエル卵母細胞 / 内因性ドーパ自発性遊離
Research Abstract	「ドーパは神経伝達物質である」との作業仮説の実証を進めてきた。線条体においてはドーパはドパミンの前駆物質であるとともに,ドパミン遊離促進系のシナプン前β受容体ならびに自発運動に関わるシナプス後ドパミンD_2受容体の内因性増強物質であることが実証された,またドーパは孤束核に終末する圧受容器反射第一次求心性繊維に一つの伝達物質たりうることを証明した。本研究実績として[1]パーキンソン病態時に出現する一つのドーパ受容体発現系としての線条件アセチルコリン遊離系を確立した。6-ヒドロキシドパミン投与ラット線条体微量透析系においてドパミンD_1刺激は同遊離を促進,D_2,D_3刺激は同抑制を生じ,いずれの応答も正常ラットに比し,感受性増大が見られた(Brain Res.655,233;Neurisci.Lett.173,59,1994)。D2感受性増大は,GTPasc活性の亢進を伴ったが受容体およびGi蛋白質の遺伝子発現の変化を生じないから,受容体数の増加によるものではなく、受容体-G蛋白関連の伝達効率増大によると考えられた。(Neurosci.Lett.175,107,1994)。プローブを介して注入したL-ドーパ(10と100nM)は同遊離を同程度に抑制,一方、D-ドーパ10nMとドパミン100nMは無作用であった。L-ドーパの抑制作用はドパミンD_2/D_3拮抗薬のスルピリドおよび中枢性ドーパ脱炭酸酵素阻害により修飾されなかった。(Ncurosci.Res.,Suppl.19,S108,1994;Biomed.Pharmacother.,1995)。学術上はパーキンソン病態時に発現する"ドーパ受容体"系を発見したといえる。しかしその抑制程度は正常時5%,病態時25%であり,本研究計画の第二次スクリーニングには不十分と判断された。[2]アフリカカツメガエル卵母細胞を用いた,病態モデルから作成したドーパmRNA注入・発現系において,約10種のドーパメチルエステルのpara-I,Br,F-phcnyl.mcta-CF_3-phcnyl誘導体等はいずれもドーパに対する拮抗活性を示した。しかし,第二次スクリーニング前段階の線条体微量透析ドーパ自発性遊離系を用いて安定性を検討したところ,拮抗薬候補はすべてドーパに変換され,ドーパメチルエステルに比し,利点はないと判断した。

Research Products
(7 results)

All Other

All Publications (7 results)

[Publications] Misu Y.Ueda H.and Goshima Y.: "Neurobiology of L-DOPA system." Prog.Neurobiol.(Invited). (1995)
[Publications] Veda H. Sato k. okumura F. et al.: "Supersensiti3ation of neurochemical responses by L-DOPA and dopamine receptor agonists in the striatum of experimental Parkinson′s disease model rats." Biomed.Pharmacother.(Invited). (1995)
[Publications] Yue J.-L. Okamura H. Goshima Y. et al.: "Baroreceptor-aortic nerve-modiated release of endogenous L-3,4-dihydroxy phenylalanine and its tonic depressor runction in the nucleus tractus solitarii of rats." Neuroscience. 62. 145-161 (1994)
[Publications] Sato K. Ueda H. Okumura F.et al: "6-OHDA-induced lesion of the nigrostriatal dopaminergic neurons potentiates the inhibitory effect of 7-OHDPAT,a selective D_3 agonist on acetylcholine release during striatal microdialysis in conscious rats." Brain Res.655. 233-236 (1994)
[Publications] Sato K. Ueda H. Okumura F. et al.: "Supersensiti3ation of introstriatal dopamine receptors involved in opposite regulation of acetylcholine release in parkinson′s model rats." Nearosci.Lett.173. 59-62 (1994)
[Publications] Inous A. Ueda H. Nakata Y.et al.: "Supersensitivity of quinpirole-evoked GTPase activation without changes in gene expression of D_2 and Gi protein in the striatum of hemi-dopaminergic lesioned rats." Neurosci.Lett.175. 107-110 (1994)
[Publications] Misu Y.Ueda H.and Goshima Y.: "Transwitter-like actions of L-DOPA.Adv.Pharmacol.32,427-459" Academic Press., (1995)

1994 Fiscal Year Annual Research Report

パーキンソン病態時に出現するドーパ受客体の発現系確立と関連治療薬の開発

Principal Investigator

三須 良實 横浜市立大学, 医学部, 教授 (10025687)

Research Products

[Publications] Misu Y.Ueda H.and Goshima Y.: "Neurobiology of L-DOPA system." Prog.Neurobiol.(Invited). (1995)

[Publications] Veda H. Sato k. okumura F. et al.: "Supersensiti3ation of neurochemical responses by L-DOPA and dopamine receptor agonists in the striatum of experimental Parkinson′s disease model rats." Biomed.Pharmacother.(Invited). (1995)

[Publications] Yue J.-L. Okamura H. Goshima Y. et al.: "Baroreceptor-aortic nerve-modiated release of endogenous L-3,4-dihydroxy phenylalanine and its tonic depressor runction in the nucleus tractus solitarii of rats." Neuroscience. 62. 145-161 (1994)

[Publications] Sato K. Ueda H. Okumura F.et al: "6-OHDA-induced lesion of the nigrostriatal dopaminergic neurons potentiates the inhibitory effect of 7-OHDPAT,a selective D_3 agonist on acetylcholine release during striatal microdialysis in conscious rats." Brain Res.655. 233-236 (1994)

[Publications] Sato K. Ueda H. Okumura F. et al.: "Supersensiti3ation of introstriatal dopamine receptors involved in opposite regulation of acetylcholine release in parkinson′s model rats." Nearosci.Lett.173. 59-62 (1994)

[Publications] Inous A. Ueda H. Nakata Y.et al.: "Supersensitivity of quinpirole-evoked GTPase activation without changes in gene expression of D_2 and Gi protein in the striatum of hemi-dopaminergic lesioned rats." Neurosci.Lett.175. 107-110 (1994)

[Publications] Misu Y.Ueda H.and Goshima Y.: "Transwitter-like actions of L-DOPA.Adv.Pharmacol.32,427-459" Academic Press., (1995)

三須良實横浜市立大学, 医学部, 教授 (10025687)