天然物を素材とした抗がん剤耐性克服薬の開発

1994 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 06558089
• Research Category: Grant-in-Aid for Developmental Scientific Research (B)
• Research Institution: Hokkaido University
• Principal Investigator: 小林 淳一 北海道大学, 薬学部, 教授 (90221241)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 繁森 英幸 北海道大学, 薬学部, 助手 (70202108) ; 石橋 正己 北海道大学, 薬学部, 助教授 (90212927)
• Keywords: 多剤耐性 / P-糖タンパク / 抗がん剤 / イチイ / ジテルペン / タキソ-ル / 海洋天然物 / アルカロイド

Research Abstract

現在がん化学療法において抗がん剤が効かなくなる多剤耐性が大きな問題となっている。最近、抗がん剤の細胞外排出にP-糖タンパクと呼ばれる膜タンパク質が関与することが知られており、本タンパクの機能を阻害する物質が多剤耐性克服に有効と考えられる。本研究では、種々の天然物とその合成類縁体を素材として、P-糖タンパク機能阻害物質の探索を行った。以下に本年度の研究成果の概要を報告する。
薬用植物、海洋動物、微生物の抽出物について、ヒト卵巣癌の多剤耐性発現株2780AD細胞を用いて、その細胞内の抗癌剤ビンクリスチンの蓄積増加量を指標としてスクリーニングを行った。その結果、北海道産イチイ(Taxus caspidata)より数種の転位型タキサン骨格をもつ新規ジテルペン化合物(タキサスピン類)を分離した。このうちの2種(タキサスピンBとC)には上記耐性発現細胞においてビンクリスチンの蓄積増強作用が認められ、その強さは既知のP-糖タンパク機能阻害物質として知られるベラパミルとほぼ同等であった。構造の類似した抗癌剤タキソ-ルでは逆にビンクリスチンの蓄積低下が観察されたこと、ならびにタキサスピンBとCではタキソ-ルのような顕著なチューブリン脱重合阻害作用や殺細胞活性は認められなかったことから注目すべき結果と考えられる。この他、当研究グループで以前単離した海綿動物由来のインドールアルカロイド、ホヤ由来のイミノキノン化合物、軟体サンゴ由来のジテルペン化合物などがP-糖タンパク機能阻害活性を示すことを見い出した。以上、今回活性を見い出した化合物はいずれもジテルペンと多環性アルカロイドに属することは興味深い。今後さらに新たな活性物質のスクリーニングを行うとともに、活性発現に重要な構造因子の特定を行うことにより、抗がん剤耐性克服薬の開発をめざした優れたリ-ド化合物を見い出したいと考えている。

Research Products

• [Publications] J.Kobayashi: "TaxuspinesA-C,new taxoids from Japanese yew Taxus cuspidata inhibiting drug transport activity of P-glycoprotein in multidrug-resistant cells" Tetrahedron. 50. 7401-7416 (1994)
• [Publications] J.Kobayashi: "Taxuspines D,a new taxane diterpene from Taxus cuspidata with potent inhibitory activity against Ca^<2+>-induced depolymerization of microtubules" Experientia. 41(印刷中). (1995)