複素環を多数含有するチオストレプトン系大環状ペプチド抗生物質の合成研究

1995 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 06640703
• Research Institution: Kanagawa University
• Principal Investigator: 辛 重基 神奈川大学, 工学部, 教授 (20078306)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 米沢 養躬 神奈川大学, 工学部, 助手 (70078335)
• Keywords: チオストレプトン系抗生物質 / デヒドロペプチド / デヒドロチアゾール / デヒドロオキサゾール / 多置換ピリジン / ミクロコッシンP_1 / ノシヘプチド / ベルニナマイシンA

Research Abstract

近年、ピリジン環を中心にして、オキサゾールやチアゾール-カルボン酸が結合した大環状ペプチドであるチオストレプトン系抗生物質(1)が多数単離構造決定され、グラム陽性菌に対して強い抗菌活性を示すことから非常に興味がもたれている。われわれは1の構造および生理活性に興味をもち全合成を行うこととした。すでに、われわれは1の構成成分であるオキサゾールおよびチアゾール-デヒドロアミノ酸を、当研究室で確立されたα、β-不飽和-α-アミノ酸無水物法(△NCA法)を利用して合成し、さらに、この方法を用いることにより、同種の抗生物質ミクロコッシンP_1、ノシヘプチド、A10255G,J、およびベニヒナマイシンAの環主要部分骨格を合成した。さらに、環外構成成分であるオリゴデヒドロアラニンの合成についても成功していることから、今回は、環外と環内とを結合させている2,3,6-三置換ピシジン骨格の合成について検討を行った。ピリジン骨格誘導体については合成例が報告されているが高価な試薬および製造中止となった試薬を用いていることから大量合成については問題点がある。われわれは大量合成が可能な方法で、まずはじめに、2位、3位、6位にそれぞれ水酸基、シアノ基、ジメチルアセタール基が置換された出発原料となる2-ピリドンを得た。この3位をチアゾールに変換後、6位をカルボン酸へと導き、さらに、2位についてはチアゾールやオキサゾールの4位を結合させることにより大量合成が可能な三置換ピリジン誘導体の合成に成功した。今後は、この誘導体の合成収率の向上を行うとともに、先に合成した環内部分骨格および環外構成成分であるオリゴデヒドロアラニンとのフラグメント縮合を行うことで全合成が可能であると思われる。

Research Products

• [Publications] C. Shin et. al.: "Synthesis of a common main skeleton of thiostrepton peptide antibiotics, A10255G and J" Chem. Lett.1305-1306 (1994)
• [Publications] C. Shin et. al.: "Convenient synthesis of dehydrooligopeptides containing α-dehydroamino acid residue alone" Chem. Lett.1909-1910 (1994)
• [Publications] C. Shin et. al.: "A conveninet synthesis of methyl2-[2-(amino)ethyenl-bithiazolyl]thiazoline 4-carboxylate, an important skeleton cyclothiazomycin" Chem. Lett.45-46 (1995)
• [Publications] C. Shin et. al.: "Convenient synthesis of 2-[(1S,3S)-1-amino -3-carboxy-3-hydroxypropyl]thiazole-4-carboxylic acid and the acid containing tripeptide skeleton Nosiheptide" Bull. Chem. Soc. Jpn.3151-3160 (1995)
• [Publications] K. Umemura et. al.: "A facile synthesis of Fragment D of antibiotic, Nosiheptide" Synthesis. 1423-1426 (1995)
• [Publications] C. Shin et. al.: "A convenient synthesis of Fragment E of antibiotic, Nosiheptide" Heterocyles. in press. (1996)