動脈硬化性IV型高脂血症の病因解析とその遺伝子診断法の開発

1995 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 06670179
• Research Institution: NATIONAL CARDIOVASCULAR CENTER RESEARCH INSTITUTE
• Principal Investigator: 高木 敦子 国立循環器病センター研究所, 病因部, 室員 (90179416)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 山本 章 国立循環器病センター研究所, 名誉所員 (00028408) ; 池田 康行 国立循環器病センター研究所, 病因部, 室長 (90176107)
• Keywords: リポ蛋白リパーゼ / 高トリグリセリド血症 / IV型高脂血症 / ヘテロ接合体 / 直接塩基配列決定法 / 高脂血症 / ポリモルフィズム / ハプロタイプ

Research Abstract

【目的】高頻度に出現する高トリグリセリド(TG)血症(TGが150mg/dl以上の病態:WHO分類でのIV型が高頻度)は動脈硬化症への危険因子として認識されている。本研究では、我々の開発したサンドイッチ-EIA法によるリポ蛋白リパーゼ(LPL)蛋白測定系とLPL遺伝子解析によって、原発性IV型高脂血症の病因を解明することを目的とした。【実績1】原発性IV型を示す外来患者の中に高頻度(32名中24目:75%)正常の2分の1以下の低LPL蛋白値を示す者が存在した。この低LPL蛋白値をもたらす遺伝的背景をSSCP法と平成6年度の研究の過程で改良した直接塩基配列決定法を用いて調べた。その結果、24名中DNA入手可能であった18名のうち14名が遺伝子レベルでLPL遺伝子異常ヘテロ接合体であった。よって、原発性IV型の遺伝背景には、LPL遺伝子異常ヘテロ接合体が存在することがわかった。【実績2】LPL遺伝子の5種類(HindIII, Hinfl, MaeII, PvuII, terta-repeat)のコモンポリモルフィズム部位でのアレルのちがいや、これらから構成されるハプロタイプのちがいはLPL蛋白量に影響しなかった。正常の2分の1かそれ以下といったLPL蛋白値の低下を引き起こす原因は、やはりLPL遺伝子異常ヘテロ接合体によることがより明確になった。【実績3】この遺伝背景に負荷する因子として、アルコール多飲(33g/日)が有力な負荷因子であった。なお、正常LPL蛋白値を示すケースでは、同程度のアルコール摂取量ではIV型高脂血症を引き起こさない。
以上より、原発性IV型高脂血症の病因遺伝子はLPL遺伝子異常ヘテロ接合体であり、ここにアルコール多飲等のTG合成負荷因子が加わって本症が発症することが明らかとなった。

Research Products

• [Publications] 堤 善多: "低リポ蛋白リパーゼ群でのアルコールによる内因性高トリグリセライド血症の発症--禁酒による正脂血化--" 日本消化器病学会誌. 92. 951-959 (1995)
• [Publications] 池田康行: "家族性高カイロマイクロン血症におけるリポ蛋白リパーゼ欠損症" 第24回日本医学会総会会誌. 3. 212-212 (1995)
• [Publications] 池田康行: "リパーゼ測定法" 最新内科学大系 代謝疾患 高脂血症・低脂血症. 9. 347-364 (1995)
• [Publications] 山本 章: "リポ蛋白リパーゼ欠損症" 最新内科学大系 代謝疾患 高脂血症・低脂血症. 9. 33-48 (1995)
• [Publications] 池田康行: "高トリグリセライド血症をどう考えるか(2)リポ蛋白リパーゼ" Progress in Medicine. 15. 2343-2357 (1995)
• [Publications] 高木敦子: "リポ蛋白リパーゼ(LPL)" 日本臨床. 53. 639-643 (1995)
• [Publications] A. Takagi: "Identification of two new alleles at lipoprotein lipase(LPL)-short tandem repeat(STR)locus results in seven polymorphic alleles in the Japanese population: allele frequency data in comparison with the Caucasian population." Molecular and Cellular Probes. 10. (in press) (1996)
• [Publications] 高木敦子: "LPL(lipopotein lipase)" 細胞工学別冊「動脈硬化+高脂血症研究ストラテジー」. (印刷中) (1996)