1996 Fiscal Year Annual Research Report
レチノイド拮抗剤による肝線維化抑制効果に関する研究
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06670534
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| Research Institution | Gifu University |
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Principal Investigator |
奥野 正隆 岐阜大学, 医学部附属病院, 助手 (10204140)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
森脇 久隆 岐阜大学, 医学部, 助教授 (50174470)
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| Keywords | 肝線維化 / レチノイド / transforming growth factor-β / 伊東細胞 / コラーゲン |
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| Research Abstract |
本年度は、本研究課題の最終年度にあたる。過去2年間の研究成果を踏まえ、肝線維化の抑制に有望なレチノイドアンタゴニストの開発に成功した。また、その開発の過程で肝線維化に関与する新しいレチノイドを発見することが出来た。
肝線維化に関与する伊東細胞は、障害肝においてレチノイドを失いコラーゲンを大量に産生する細胞へと形質転換する事が知られている。我々は、この形質転換の過程で新規レチノイン酸である9,13-di-cis-レチノイン酸(dcRA)が増加する事を発見した。dcRAは転写活性を有し、伊東細胞において、プラスミノゲンアクティベータ(PA)を誘導し、プラスミンを活性化させて、transforming growth factor(TGF)-βを活性化させることを明らかにした。TGF-βは、伊東細胞自身を刺激し、コラーゲン合成を亢進させる。この際、dcRAはレチノイド核レセプターの一つであるretinoic acid receptor(RAR)αを介して、この一連の誘導を行う事も明らかにした。
従ってRAR αとdcRAの結合を阻害しするレチノイドアンタゴニストは、TGF-βの活性化を抑制し、肝線維化の治療薬となり得る可能性を秘めている。我々は、RAR α選択的なアンタゴニストや、RAR αβr全てを阻害するpanアンタゴニストを用いた研究を行いない有望な化合物を得ることが出来た。
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[Publications] Koda H,Okuno M,et al: "Retinoic acid-stimulated liver stellate cells suppress the production of albumin from parenchymal cells via TGF-β" Biochem Biophys Res Commun. 221. 565-569 (1996)
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[Publications] Imamine T,Okuno M,et al: "Impoired synthesis of retinol-binding protein and transthyretin in rat liver with obstructive jaundice" Dig Dis Sci. 41. 1038-1042 (1996)
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[Publications] Usui T.,Okuno M,et al: "Oral supplementation with branched-chain amino acids improves thans thy retin turnover in rats with CCL4-induced liver cirrhosis" J Nutr. 126. 1412-1420 (1996)
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[Publications] Muto Y.,Okuno M.,et al: "Prevention of second primary tumor by a retinoid,polyprenoic acid,in patients with hepatocellulor carcinoma21GC04:N Engl J Med" 334. 1561-1567 (1996)
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[Publications] Katsumura N,Okuno M et al: "Suppression of mouse skin papilloma by canthaxanthir and β-carotene in vivo" Nutr Cancer. 26. 203-206 (1996)
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[Publications] Onogi N,Okuno M,et al: "Suppressing effect of perilla oil on azoxymethane-induced foci of colonic aberrant crypts in rats" Carcinogenesis. 17. 1291-1296 (1996)
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[Publications] Komaki C,Okuno M,et al: "Carcinogenesis 17" Synergistic suppression of azoxymethan-induced foci of abberant crypts by the combination of・β-carotene and perilla oil in rats, 1897-1901 (1996)
